2015年淋巴瘤及白血病研究进展

——访哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授

　　马军，教授、主任医师、博士生导师。哈尔滨血液病肿瘤研究所所长。中国临床肿瘤学会（CSCO）指导委员会主任委员，CSCO中国抗淋巴瘤联盟主席。

　　在血液肿瘤领域，2015年被大家誉为“淋巴瘤年”，表现在关于淋巴瘤的研究报告非常多，在欧美的血液学大型会议上集中体现了这一点。我们欣喜地看到，淋巴瘤已成为一种可以治愈的恶性肿瘤，近60%的淋巴瘤患者可通过免疫化疗、靶向多靶点的治疗等获得治愈。

淋巴瘤治疗进展

　　淋巴瘤的治疗比较独特，各种新疗法相继推出，已是免疫治疗、靶向治疗等非化疗疗法在恶性肿瘤中应用的“典范”。通过免疫治疗、靶向治疗等非化疗疗法，淋巴瘤患者的总生存（OS）期已被延长5～8年，并能获得长期的无复发生存（RFS）。目前已有约75种新药正在针对淋巴瘤开展临床研究，其中大部分为非化疗药物；在此特别指出的是，虽然免疫治疗药物、靶向治疗药物用于淋巴瘤取得了很好的疗效，但当前化疗药物仍是“基石”，不能被完全取代。

　　免疫治疗

　　免疫检查点（check-point）抑制剂

　　霍奇金淋巴瘤（HL）自体移植后及CD30单抗治疗或造血干细胞移植一旦复发，过去业内的观念通常认为患者已无法挽救，而最近欧美学者采用程序性死亡分子1（PD-1）单抗治疗，可以使此类复发/难治HL患者获得86%的客观缓解率（ORR），完全缓解（CR）率为62%，OS期达19～24个月，提示PD-1单抗治疗这类患者取得了重大突破。

　　CAR-T治疗

　　在弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）以及复发/难治或濒临死亡淋巴瘤患者的治疗疗效方面，嵌合抗原受体基因修饰T细胞（CAR-T）和嵌合抗原受体基因修饰NK细胞（CAR-K）治疗也显示出重大突破，有效率达89%～92%，而且可以作为“桥联”，使这些患者能接受二次自体或异基因移植而获得治愈机会。目前，包括宾夕法尼亚大学在内的美国多家医疗中心采用CAR-T治疗400余例患者，ORR高达86%，CR率78%。诺华、辉瑞、凯德等10余家制药公司已投入100多亿美元赞助开展CAR-T治疗在淋巴瘤、白血病等恶性血液病中的应用研究。

　　靶向治疗

　　对于DLBCL，过去采用的是利妥昔单抗联合化疗的免疫化疗方法，而现在采用利妥昔单抗＋来那度胺的非化疗方法可以获得近96%的ORR，CR率84%，约65%的患者达到治愈标准。

　　淋巴瘤在过去被认为无法治愈，治疗目标只是获得缓解、短期生存或长期生存，尤其对于Ⅲ期及以上的患者，更是“无计可施”。而现在，已获美国食品与药物管理局（FDA）批准的BTK抑制剂依鲁替尼、靶向CD20的obinutuzumab、ofatumumab都可以显著提高淋巴瘤患者的ORR和改善其无进展生存（PFS）。

　　NK/T细胞淋巴瘤是我国最常见的T细胞淋巴瘤，目前我国自主研发的第2代组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）西达本胺已上市用于NK/T细胞淋巴瘤的治疗。在明年1月份的国际T细胞淋巴瘤论坛上，应用西达本胺治疗中国T细胞淋巴瘤的临床研究将被报告。

多发性骨髓瘤（MM）

　　2016年被血液肿瘤领域视为“MM年”。蛋白酶体抑制剂 、血管生成抑制剂、抗骨骼破坏抑制剂、免疫治疗药物的出现已使MM患者的OS期从20年前的18个月、10年前的5.2年延长到今年美国宣布的7.8年，大部分老年患者可以长期生存，标志着MM已成为与慢性髓细胞白血病（CML） 、高血压、 一样的慢性疾病。但是，国外这些新药进入中国仍然非常困难，同一种新药在我国上市的时间平均滞后国外8年（5～12年），即便我国与欧美同步参加了国际多中心的新药临床研究，在中国上市前却仍然还得进行新药临床研究，又需要3～5年的时间。在此特别呼吁，我国的新药上市制度在某些方面需要改革，对那些能治愈疾病的新药的审批应该学习国外的先进经验，通过“快速通道”审批上市，以造福我国的患者，使他们能够早日获益。

　　之前，业界曾认为免疫治疗用于MM无效，而2015年美国血液病学会（ASH）年会上公布的一项研究显示，CAR-T治疗18例复发/难治或移植失败的MM患者，ORR达到82%，提示复发/难治或移植失败的MM患者也可以通过CAR-T治疗获得较好的生存。

白血病

　　总体而言，白血病研究领域的进展不如淋巴瘤和MM。

　　CML

　　自第1代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼治疗CML以来，CML已成为一种慢性疾病，12年的OS率已达89%。第2代TKI目前已可以替代第1代TKI，缓解率和长期生存率都高于第1代TKI，而且不良反应发生率较第1代TKI低。当前国产的第1代、第2代TKI用于CML患者也获得了很好的疗效，如果患者坚持用药，5年无疾病生存（DFS）率可达89%。但是，我国患者依从性差，擅自停药后易发生耐药，而且CML患者中有10%～20%会出现新的基因突变而耐药，美国研发的第3代TKI可以使T315I突变的难治/复发CML患者再次获得62%的缓解率，从而使患者能进一步接受造血干细胞移植的治疗。

　　急性粒细胞白血病（ALL）

　　儿童ALL

　　从全球来看，儿童ALL标危患者的治愈率已达92%，高危患者中也有85%可以治愈。对于儿童ALL患者的治疗，实施非化疗方案、减低化疗量的方案是需要特别注意的重要问题。现有的数据显示，接受化疗的儿童ALL患者成年后的第二肿瘤［如脑肿瘤、淋巴瘤、骨髓增生异常综合征（MDS）］的发生率很高。所以，欧美学者建议，治疗儿童ALL标危患者，为了减少第二肿瘤的发生，应采用非化疗方案、减低化疗量的方案。

　　成人ALL

　　由于成人ALL的基因表型与儿童ALL不同、且恶性程度高，因此，相对儿童ALL而言，成人ALL的治疗较困难。欧美国家应用单抗治疗这类患者已获得较好的疗效，美国安进公司研

　　发的靶向CD25、CD22、CD40的单抗已使成人ALL患者获得了较好的长期生存。

　　CAR-T治疗

　　CAR-T治疗B细胞ALL的进展也很快。过去认为化疗后复发的B细胞ALL患者难以找到有效的治疗方法，而现在CAR-T治疗可以使这类患者再次获得69%～92%的缓解率。CAR-T治疗会引发细胞因子释放综合征（CRS），如呼吸衰竭、心功能衰竭、肝功能衰竭等，过去认为很难挽救，而现在发现的抗白细胞介素6（IL-6）的单抗（tocilizumab）可以逆转CAR-T引起的CRS，有效率达到78%，从而降低了CRS带来的死亡率。美国宾夕法尼亚大学Stephan A团队总结了应用抗CD19 CAR-T（CTL019）治疗53例复发/难治ALL患者的疗效。患者平均年龄11岁（4～24岁），50例获CR，其中45例微小残留病（MRD）检测阴性，另外5例中有3例在10个月后获MRD阴性，3年DFS率达到72%。CTL019细胞免疫治疗已获得FDA批准用于儿童及成人ALL临床研究。

　　急性髓细胞白血病（AML）

　　我国学者开展的三氧化二砷联合全反式维甲酸的非化疗方法治疗成人急性早幼粒细胞白血病（APL），5年DFS率达到92%，意味着92%的成人APL患者可以通过该方法得到治愈。

　　在AML的治疗新药中，尤其值得一提的是FLT3抑制剂（2005年发现），目前用于65岁以上不适合化疗的老年AML患者，缓解率可达58%，并且可用于维持治疗，美国正在针对该药用于AML患者开展扩大Ⅲ期临床研究。

　　美国达纳-法伯癌症中心的研究者报告，AML患者若有FLT3突变，采用FLT3多激酶抑制剂midostaurin可获得较好的临床疗效。Midostaurin是一种小分子多靶点FLT3抑制剂，无论在FLT3基因内部串联重复（ITD）突变的AML患者中，还是在酪氨酸激酶结构域（TKD）突变的AML患者中，midostaurin均可发挥作用。

　　RATIFY研究是一项国际多中心、随机、对照、双盲Ⅲ期临床研究，以OS为终点，对比midostaurin＋化疗（M组）和安慰剂＋化疗（P组）治疗年轻初治FLT3突变AML患者的疗效。2008-2011年，研究纳入17个国家共225个医疗中心的3279例18～60岁初治AML（除外APL）患者，在7个实验室进行FLT3突变检测。在等待FLT3突变检测结果期间，给予患者5天羟基脲治疗后再开始诱导治疗。FLT3突变情况可分为FLT3-TKD突变组、FLT3-ITD高突变率组（FLT3-ITD-high，突变率＞0.7）和FLT3-ITD低突变率组（FLT3-ITD-low，突变率0.05～0.7）。诱导治疗方案为柔红霉素（DNR，60 mg/m2、iv，d1～d3)+阿糖胞苷（AraC，200 mg/m2、civ，d1~d7)＋midostaurin（50 mg、po、bid，d8～d22）或安慰剂。如果诱导治疗第21天骨髓检测到残留病灶，则重复1个疗程诱导治疗。患者获得CR后再进行4个周期的大剂量AraC（3 g/m2、iv、3h×q12h，d1、d3、d5）＋midostaurin（50 mg、po、bid，d8～d22)或安慰剂，随后服用midostaurin （50mg、po、bid）或安慰剂1年维持，也可以进行移植。最终，有717例FLT3基因突变AML患者入组，采用单侧检验发现M组的OS期较P组有明显优势，为20.9个月对16.3个月［风险比（HR）=0.78］。

　　预计发生509例死亡事件后进行最终分析，不过由于事件发生速度缓慢（截至2015年4月仅发生了359例死亡），该研究准备修改OS分析的时机，并把EFS（EFS定义为最早出现的死亡或复发、诱导治疗后61天内未达CR）作为第2终点指标。鉴于中期分析时给定的置信水平（0.5%），本次初步分析的显著性水平定在0.02286（单侧）。

　　结果显示，717例FLT3突变患者（341例FLT3-ITD-low、214例FLT3-ITD-high、162例FLT3-TKD突变）随机进入M组（360例）或P组（357例）。两组间除了性别（M组男性占48.2%、P组男性占40.6%，P=0.04）有差异外，其余特征［如组间年龄（中位年龄为48岁）、种族、FLT3突变亚型、基础外周血白细胞数］的差异无统计学意义。中位随访57个月。两组间3级以上的不良反应相似。共有37例患者发生5级不良反应（M组5.3%、P组5.0%，P=1.0），两组的5级治疗相关不良反应发生率也无明显差异（M组3.1%、P组2.5%，P=0.82）。CR率在M组和P组分别为59%、54%（P=0.18）。在OS方面，M组对P组的HR为0.77（单侧检验，P=0.007）；在EFS方面，M组对P组的HR为0.80（单侧检验，P=0.004）。有402例患者（57%）接受了异基因移植（M组58%、P组54%），其中有177例（25%）患者是在首次完全缓解（CR1）后进行移植。两组的中位至移植时间相似（M组5.0个月、P组4.6个月，P=0.23）。研究者去除移植患者的数据后进行的OS和EFS的二次分析也得到了相似的结果。此外，在FLT3突变的3个亚组中，midostaurin均延长了患者的EFS期和OS期。

　　美国华盛顿大学医学院Geoffrey L.Uy等报告的首项靶向老年AML患者特异突变位点治疗的前瞻性临床研究显示，对合并FLT3-ITD突变的老年AML患者，化疗联合索拉非尼可将其1年OS率提高1倍多（62%对30%，P＜0.0001）。索拉非尼是一种口服多激酶抑制剂，可阻断一系列激酶的自身磷酸化及激活，例如，可以阻断FLT3-ITD。对于存在FLT3-ITD突变的AML，索拉非尼无论单药应用于移植后复发患者或与化疗联合应用于初诊患者，均显示有效。Whitman等2010年发表在Blood杂志上的研究数据显示，应用标准化疗方案治疗合并FLT3-ITD突变的老年AML患者的CR率为67%，中位生存期为0.8年，1年OS率为30%。Rollig等在2014年ASH年会上发布的一项研究显示，无论是否存在FLT3突变，索拉非尼均可显著改善年轻成人AML患者的EFS及DFS。所以推测，对于合并FLT3-ITD突变的老年AML患者，在诱导和缓解后治疗期间加用索拉非尼可以改善OS。

　　其他新药［例如：PD-1单抗、程序性死亡分子1配体（PD-L1）单抗以及CAR-T］用于AML的临床研究也在开展过程中，进展也很快。

MDS

　　二代测序技术的应用以及蛋白质组学的发展已使研究者发现了很多MDS的致病基因，并找到了相应的治疗药物。例如，来那度胺可以使69%的5q缺失的MDS患者获得长期生存；而对于过去认为无药可治的高危MDS患者，已有了有效的新治疗方案——包括地西他滨在内的去甲基化药物联合HDACi。

本文系壹生平台首发原创文章，欢迎转发，未经授权请勿转载~