■ 病史简介及诊疗经过

　　病史简介 患者女性，68岁，因上腹部不适1个月余于2011年5月就诊，既往身体健康。入院查体，卡氏预后评分（KPS）90分，左锁骨上可扪及3枚肿大淋巴结，最大者约2 cm×1.5 cm，固定，无压痛。胃镜检查示距门齿37 cm处食管前壁见肿物隆起，约占1/3食管腔，沿胃小弯侧延伸至胃底及胃体，考虑为胃食管结合部癌。活检病理示中分化腺癌，劳伦（Lauren）分型为肠型，人表皮生长因子受体2（HER2）检测免疫组化（IHC）3+，荧光原位杂交（FISH）簇状阳性（图1）。胸腹部CT示左锁骨上窝及纵隔见数枚肿大淋巴结影，最大者1.8 cm×1.9 cm；贲门和胃小弯肿物浸润全层，胃小弯侧、腹主动脉旁多发淋巴结转移，最大约3.9 cm×2.1 cm（图2 A）。入院诊断为胃食管结合部腺癌并左锁骨上淋巴结转移，Ⅳ期。

　　诊疗经过 入院后给予患者曲妥珠单抗联合卡培他滨+顺铂方案治疗，2个周期后复查胸腹部CT示胃原发病灶及转移淋巴结均缩小，疗效评价为部分缓解（PR）（图2 B），继续原方案化疗4个周期，疗效持续PR（图2 C）。治疗过程中，患者依从性良好，主要不良反应为3级白细胞下降和2级血小板下降，2级食欲下降和2级乏力，治疗前后心脏彩超检查提示未见心功能异常改变。

　　曲妥珠单抗联合卡培他滨+顺铂方案治疗6个周期后，改为卡培他滨联合曲妥珠单抗维持治疗，治疗2个周期后患者因经济原因停用曲妥珠单抗，继续单药卡培他滨治疗4个周期，之后患者自行停药，主要不良反应为2级乏力和2级白细胞下降。2012年9月随访CT检查与2012年5月CT检查结果对比，双侧锁骨上窝、腋窝、肺门及纵隔未见明确肿大淋巴结，胃底贲门病变较前未见明显变化（图2 D）。患者迄今无进展生存期（PFS）达14个月。

　　■ 思考要点

　　思考点

　　1

　　曲妥珠单抗联合一线化疗已成为HER2阳性晚期胃癌的标准治疗

　　对于初次就诊的晚期胃癌患者，治疗主要考虑如何优化治疗方案，以争取患者生存获益最大化和提高患者生活质量为目标。化疗药物目前仍是晚期胃癌治疗的主流，但同时其一线治疗的疗效也达到了瓶颈，中位PFS为6~8个月，中位总生存期（OS）为8~12个月。

　　鉴于胃癌的异质性突出，目前胃癌的研究主要集中在个体化治疗和寻找疗效预测标志物，特别是筛选优势人群。ToGA研究开启了胃癌靶向治疗和个体化治疗的先河，是首项探索曲妥珠单抗对HER2阳性晚期胃癌患者疗效的国际、多中心、随机对照Ⅲ期临床试验。结果显示，对于594例HER2检测IHC3+或FISH阳性胃或胃食管结合部腺癌患者，与单纯化疗（顺铂联合5-氟尿嘧啶或卡培他滨）相比，化疗联合曲妥珠单抗显著改善患者OS（13.8个月对11.1个月，P＝0.0048）、PFS（6.7个月对5.5个月，P=0.0002）和客观缓解率（ORR，47.3%对34.5%，P=0.0017），且曲妥珠单抗不增加化疗药物的毒性，患者依从性良好。

　　基于此，美国、日本、欧盟、中国等相继批准曲妥珠单抗联合化疗（顺铂联合卡培他滨或5-氟尿嘧啶）一线治疗HER2阳性转移性胃或胃食管结合部腺癌。

　　值得重视的是，ToGA研究的亚组分析显示，HER2高水平表达者（IHC2+/FISH+或IHC3+）接受曲妥珠单抗治疗的OS达16.0个月，而接受单纯化疗仅11.8个月，提示HER2高表达患者可从曲妥珠单抗治疗中更大获益。研究显示，根据肿瘤的发生部位、病理类型和组织分化程度不同，胃癌患者HER2表达阳性率不同，其中HER2在胃食管结合部癌的表达高于胃体和胃窦癌，肠型胃癌表达高于弥漫型胃癌，高中分化型胃癌表达高于低分化型胃癌；上述结果提示对于胃食管结合部高中分化腺癌且Lauren分型为肠型胃癌患者，更应强烈推荐进行HER2检测。

　　该例患者为胃食管结合部中分化腺癌患者，Lauren分型为肠型，HER2高表达（IHC3+，FISH簇状阳性），因此给予曲妥珠单抗联合顺铂＋卡培他滨方案治疗是合理的，患者在治疗2个周期后就获得PR，且在随后的治疗及治疗结束后长达6个月的随访期均显示肿瘤有很好的控制，PFS为14个月，患者生活质量良好。

　　思考点

　　2

　　转移性胃癌一线治疗有效后的思考

　　维持治疗的价值及选择？ 对一线治疗有效或疾病稳定的晚期胃癌患者，给予单药维持治疗尚处于初步探索中。

　　日本学者认为在顺铂＋替吉奥（S-1）一线治疗达疾病稳定后给予S-1单药维持治疗，待进展后更换为二线化疗。北京大学肿瘤医院沈琳教授等在2011年美国临床肿瘤学会胃肠分会（ASCO GI）报告了一项紫杉醇＋卡培他滨（PX）方案治疗195例初治晚期胃癌患者的Ⅱ期临床研究数据，其中45例在PX方案后继予卡培他滨维持治疗显示有良好的疗效和耐受性，Ⅲ期研究正在进行中。目前，关于晚期胃癌维持治疗的药物选择、维持治疗持续时间、维持治疗人群的选择等问题尚无定论，值得临床探索。

　　本例患者接受卡培他滨+顺铂方案6个周期治疗后，获得了PR，考虑前期治疗的有效性和相关不良反应，在与患者本人和家属充分沟通后，给予患者曲妥珠单抗+卡培他滨维持治疗。该例患者最终获得了长达14个月的PFS，这种获益可能也部分来自曲妥珠单抗联合卡培他滨的后续治疗。

　　多学科综合治疗在晚期胃癌治疗中的地位？ 对于可切除或潜在可切除的结直肠癌肝/肺转移患者，手术已成为标准治疗，然而，胃癌转移灶的切除价值有待进一步论证。已有回顾性研究结果表明，对于合并肺/肝转移或卵巢转移的胃癌患者，在有效全身化疗基础上进行转移灶切除，可改善部分患者生存。

　　本例患者经全身化疗后，肿瘤在较长时间内得到了有效控制，多次CT复查提示仅胃小弯处局限性病变，锁骨上淋巴结已显示不清，和家属沟通，建议复查胃镜，必要时行原发灶姑息切除术，但患者及家属拒绝。对于转移病灶比较局限的胃癌患者，局部治疗的价值和作用有待进一步探讨和研究。

　　思考点

　　3

　　曲妥珠单抗治疗晚期胃癌的进一步探索

　　目前，对晚期胃癌患者建议进行HER2基因检测，并推荐曲妥珠单抗联合氟尿嘧啶和铂类药物的一线治疗。然而，临床应用时仍存在一些问题亟待解决。

　　胃癌HER2表达异质性明显，不同部位HER2表达阳性率不同，即使同一张切片的不同病灶内，HER2表达亦不同，胃癌HER2检测及结果的判读需要进一步规范。此外，胃癌原发灶和转移灶HER2表达是否一致，胃癌原发灶和复发灶HER2表达是否一致等问题需要临床进一步的探索。

　　晚期胃癌的化疗方案众多，紫杉类、铂类、氟尿嘧啶类及拓扑异构酶抑制剂均可用于晚期胃癌的治疗，除联合氟尿嘧啶类加顺铂方案外，曲妥珠单抗与其他化疗方案联合的疗效如何？与不同化疗药物的组合是否存在“最佳搭档”？这也需要进一步探索。

　　ToGA研究中，曲妥珠单抗联合顺铂＋氟尿嘧啶类方案的ORR为47%，曲妥珠单抗联合其他化疗方案是否能有更高的临床缓解率？在接受曲妥珠单抗治疗的患者中，是否存在更为敏感和特异性的疗效预测指标？这些都值得深入研究。