卡培他滨辅助治疗取得新进展

        在2015年圣安东尼奥乳腺癌会议(SABCS)第一天的口头报告中，一项韩国(CREATE-X)和日本(JBCRG-04)的联合多中心Ⅲ期临床研究(S1-07)的结果引起了与会专家的广泛关注。

        该研究针对的是经新辅助化疗加手术治疗后并未达到病理学完全缓解(pCR)的人表皮生长因子受体2(HER2)阴性患者。入组的910例患者被随机分为2组，分别接受标准治疗(对照组)和标准治疗基础上的卡培他滨治疗(试验组)。卡培他滨的使用剂量为2500mg/(m2?d)，第1～14天给药，每3周为1个周期，共给予8个周期治疗。主要研究终点是无病生存(DFS)，次要终点是总生存(OS)和安全性。

        结果显示，试验组与对照组的5年DFS率分别为74.1%和67.7%[风险比(HR)=0.7，P=0.005]，5年OS率分别为89.2%和83.9%(HR=0.6，P<0.01)。

        启示这项研究的重要意义在于解开了我们在临床实践中的一个困扰：一部分患者接受了术前新辅助化疗，其在术后达到pCR，可不进行后续治疗;但还有很大一部分患者在术后仍然有肿瘤残余，包括原发灶和淋巴结，其预后要明显差于获得pCR的患者，那么对于这部分患者还要不要进行术后辅助化疗，具体治疗方案以及治疗持续时间如何，这些都是困扰我们的问题。(王涛)

        该报告在本次大会上广受关注，引来很多提问，如卡培他滨的耐受性、研究人群是否应根据亚型进一步分组以明确未来采用该方案的合理人群等，这一临床研究的结果可能引发临床实践的改变。(袁芃)

        大会首日，这项与临床实践密切相关的研究令人印象深刻。虽然由治疗方案引起的副作用可能会导致部分患者中断治疗或治疗减量，但新辅助治疗后仍残留病灶的患者群体显示了生存的益处，这值得关注。

        在这项研究的现场报告结束后，提问和参与讨论的人群排成了长龙，其中不乏当今乳腺癌领域的“大牛”，如艾里克?温特(EricWiner)、霍普?鲁戈(HopeRugo)等。这也反映了这项研究的重要性，因为此前不论是在新辅助治疗还是辅助治疗中，加用口服氟尿嘧啶类药物均未显示出阳性结果，不过此前的治疗方案是在标准蒽环类药物联合紫杉类药物基础上再加用卡培他滨，而这项研究是针对新辅助治疗后未达到pCR的患者在辅助治疗阶段使用这类药物。现场有学者提出，这可能与部分细胞有干细胞特征有关。(朱丽)

        肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)对预后的预测作用

        大会上报告的一项联合分析探讨的是TIL百分比对三阴性乳腺癌(TNBC)预后的预测作用。

        这项分析共纳入6项随机试验的数据，针对经蒽环类药物治疗的三阴性乳腺癌患者，检测其肿瘤和基质中的淋巴细胞浸润情况。检测方法依据国际浸润淋巴细胞工作组于2014年颁布的标准。

        结果显示，基质淋巴细胞浸润与肿瘤内淋巴细胞浸润有较好的线性关系。基质淋巴细胞浸润与患者的年龄和淋巴结状态无明显相关性，但与肿瘤大小有相关性。从患者预后来看，基质淋巴细胞浸润与DFS和OS均有相关性，基质淋巴细胞浸润越多，患者生存越佳;多因素分析也发现淋巴细胞浸润与患者预后呈明显相关性，是预后的一个显著的相关因素。

        另外就是基质淋巴细胞浸润的百分比与预后的相关性。从研究结果来看，对于入组的腋窝淋巴结阴性的三阴性乳腺癌，基质淋巴细胞浸润≥20%时，患者的5年无复发生存更佳，总体预后更佳。这一结果提示，基质淋巴细胞浸润能在一定程度上反映三阴性乳腺癌患者的预后。(王涛)

        LuminalA型患者辅助化疗方案探讨

        在本届SABCS上，一项回顾性研究共纳入了5项随机对照试验的数据，并对所有入组患者重新进行了管腔(Luminal)型、HER2型和三阴型的免疫组化分类。

        结果显示，对于严格符合LuminalA型的患者，无论其是否接受化疗，患者的总体预后不变，因此这类患者不需要接受术后化疗。

        当然，在后续的讨论过程中，听会的学者也提出了一些问题，例如研究中提到的方案是非常传统的术后化疗方案CMF，即由环磷酰胺(CTX)、甲氨蝶呤(MTX)和5氟尿嘧啶(5-FU)组成，患者没有接受蒽环类和紫杉类这些现代常用的术后辅助化疗方案，也没有接受内分泌治疗。

        可见，这些都可能是干扰研究结果的影响因素，因此这样的报告对临床实践的指导意义和价值比较有限。(王涛)

        新辅助化疗对早期三阴性乳腺癌生存的影响

        本次SABCS上有两项关于新辅助化疗对早期TNBC患者生存影响的研究报告引起了与会者关注。2014年前期的两项Ⅱ期临床试验结果均提示，在常规化疗基础上加卡铂治疗可提高TNBC的pCR率，此次会议上，研究者在两项临床研究原有初步结果的基础上进一步报告了生存分析的结果。

        GeparSixto研究共纳入TNBC和HER2阳性患者595例，所有患者均接受紫杉醇联合脂质体多柔比星±卡铂新辅助化疗18周，HER2阳性患者接受曲妥珠单抗和拉帕替尼治疗，TNBC患者接受贝伐珠单抗治疗。

        结果显示，卡铂的加入可将pCR转化为DFS优势，改善TNBC患者DFS(HR=0.56，P=0.372)。与其他研究不同的是，尽管结果显示达到pCR患者的预后良好，但这与胚系BRCA(gBRCA)基因突变无关。不过作者仍支持卡铂适用于TNBC的新辅助治疗。

        CALGB40603研究探索的是TNBC新辅助化疗对患者OS的影响。该研究采用2×2析因设计，在紫杉醇12周序贯ddAC(剂量密集蒽环类药物+CTX)×4的治疗基础上，或联合贝伐珠单抗2周×9，或联合卡铂[曲线下面积(AUC)=6]3周×4，或同时联合贝伐珠单抗和卡铂方案。

        结果显示，3年无事件生存(EFS)率和OS率分别为74%和83%;pCR与非pCR患者的3年OS率分别为93%和73%(HR=0.20，P=0.0001);卡铂组与无卡铂组的3年EFS率分别为76%和71%(P=0.36)，3年OS率分别为81%和85%。

        这些结果表明，对于新辅助化疗后达到pCR的患者，无论是否使用卡铂和(或)贝伐珠单抗治疗，均能收获较佳的EFS和OS;新辅助化疗基础上联合卡铂或贝伐珠单抗虽然可以改善患者的EFS和OS，但证据并不十分充分;研究者支持以pCR作为远期生存的替代指标。

        启示以上两项临床研究在试图回答两个问题：第一，TNBC新辅助化疗后达到pCR是否能带来预期的生存获益;第二，早期TNBC新辅助化疗加卡铂治疗是否能改善患者的远期生存。

        对于第一个问题两项临床研究似已回答。两项临床试验的样本量均超过300例，由研究结果可以看出，早期TNBC新辅助化疗后达到pCR的患者确实可收获远期生存益处。美国食品与药物管理局(FDA)的荟萃分析结果显示，pCR有较佳的预后预测作用，因此部分学者对早期TNBC新辅助化疗“追求”pCR持肯定态度，也有一些研究者认为应以EFS作为新辅助化疗的关键终点。

        对于第二个问题，两项研究给出的答案仍不尽如人意。GeparSixto研究显示，含卡铂组比无卡铂组的3年EFS绝对获益率高出9.7%，而GALGB40603研究显示含卡铂组比无卡铂组的3年EFS绝对获益率高4.9%，后者稍差。原因可能是GeparSixto研究的蒽环类药物及紫杉醇剂量强度明显大于CALGB40603研究，而CALGB40603研究的卡铂剂量稍大于GeparSixto研究，两项研究的设计不同导致其研究结果有所差别。两项研究中卡铂的不同给药方式应引起我们的思考，如周疗对肿瘤细胞DNA损伤是否过轻、药理学上的协同作用等。临床医师会更加重视患者临床获益与不良反应之间的平衡，而卡铂减量或出组均会对治疗效果产生不利影响，两项临床研究数据提示加用卡铂仍然是个体化的选择，须进一步探索。(佟仲生)