探寻肿瘤免疫系统的基因遗传变异 ——访中国工程院院士、 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院林东昕教授

林东昕 教授

林院士称 ，这是他们几年前开始着手开展的关于T 细胞凋亡调控机制的一系列研究，获得 了国家教育部自然科学奖的一等奖，论文已发表在《自然·遗传学》(Nat Genet)、《美国国立癌症研究所杂志》(J Natl Cancer Inst，JNCI)、《实验医学杂志》(J Exp Med)和《癌症研究》(Cancer Res)等高影响因子专业期刊， 引起许多研究者纷纷开展了相似的研究以及对研究 结果的荟萃(meta)分析。林院士认为，其团队开展的这些工作在该领域处于国际前沿。

背景

就开展此类研究的出发点而言，林院士表示，尽管人类只有 1 个共同的基因组，但人类基因组计划的成果显示，个体间基因存在遗传变异， 从而决定了个体间的表型差异，而这些基因的遗传差异也可能影响到疾病如癌症的发生发展以及治疗疗效和预后等方面。

找出精准预防肿瘤的基因遗传变异

林院士指出， 在相似的生活环境中，有些人发生肿瘤， 而另外一些人可能永远不发生肿瘤。但遗憾的是， 我们当前并不太清楚哪些人是发生肿瘤的高危个体; 如果有生物标志能预测某些个体在某些不良生活方式或环境下可能发生肿瘤， 那么就能将肿瘤预防的人群缩小至高危人群中， 这是当前精准医疗中的重要内容即精准预防的概念。

抗肿瘤免疫基因的变异与个体发生肿瘤的风险相关

林院士称， 免疫监视功能在防止肿瘤发生方面发挥了非常重要的 作 用 。免 疫 监 视 理 论 认 为 ， 免 疫 系 统 可 以 监视、 识别并清除肿瘤细胞。个体是否发生肿瘤与其免疫功能关系密切， 免疫功能强的个体不易发生肿瘤， 而免疫功能弱的个体容易发生肿瘤。例如， 在接受免疫抑制剂减轻排斥反应的器官移植患者以及艾滋病患者这些免疫力低下的群体中， 肿瘤的发生率增高。目前的基础和临床研究都证实免疫监视理论的正确性， 开创性地将提高 T 细胞识别和杀伤肿瘤细胞能力的靶向免疫检查点(check-point)的治疗方法用于临床，如 ：针 对 程 序 性 死 亡 分 子 1 及 其 配 体(PD-1/PD-L1)的单克隆抗体能提高体内具备杀伤能力的 T 细胞的免疫功能，增强其攻击、 消灭肿瘤细胞的能力， 已成为当前重要的免疫治疗方法。

林院士研究团队针对 T 细胞凋亡调控机制开展了一系列研究， 通过大样本人群研究发现决定 T 淋巴细胞生死存亡基因的一些变异， 如： 与正常人相比， 食管癌、 肺癌、 乳腺癌等癌症患者在调控抗肿瘤 T 淋巴细胞生死存亡的 FAS/FAS配体和 CASP8 基因的遗传变异频率上有显著差异。根据这些人群分子流行病学的宏观分析结果， 他们进行了微观的功能研究， 发现这些基因变异使抗肿瘤 T 淋巴细胞不但抗肿瘤能力降低，而且还易被肿瘤细胞反击而发生凋亡[研究结果发表于 JNCI、 J Exp Med、《医学遗传学杂志》(JMed Genet)、 Nat Genet 等]。

林院士指出， 这些研究结果提示， 个体间免疫功能存在差异， 从而对体内形成的肿瘤细胞的清除能力也不同。这些研究发表后， 有许多研究者在不同人种的人群和不同种类的癌症中进行研究和验证， 最近多项 meta 分析显示了结果的正确性。

体内的抗原递呈细胞(APC)在 “遭遇” 肿瘤细胞或外来病原体时会与 T 细胞进行 “对话”，向 T 细胞传递相关的增殖信息， 而清除了肿瘤细胞或外来病原体后， APC 又会通过细胞毒 T淋巴细胞相关抗原 4(CTLA-4)、 PD-1/PD-L1 这些负调控基因防止 T 细胞过度增殖。如果负调控信号传导通路的功能增强， 那么在发生肿瘤后 T 细胞不能敏感地识别肿瘤抗原， 不能有效增殖以清除肿瘤细胞。林院士研究团队发现，CTLA-4 基因的遗传变异与食管癌、 肺癌、 乳腺癌等多种癌症相关。他们进行了一系列生化实验 ，证 明 变 异 基 因 表 达 的 CTLA-4 与 存 在 于APC 表面的配体 B7.1 的结合力显著增强， 从而使负调控机制加强， 抑制了抗肿瘤 T 细胞的有效增殖和激活， 导致杀伤肿瘤细胞的能力降低[结果发表于 Cancer Res、《临床癌症研究》(ClinCancer Res)、《癌症发生》(Carcinogenesis)等]。

展望

林院士称他们的基础研究阐明了一些基因遗传变异可导致抗肿瘤 T 淋巴细胞杀伤肿瘤的能力降低， 携带这些变异基因型的人发生癌症的风险高， 将来有可能用于识别高危个体， 进行精准预防。

尽管还未开展相关的临床应用研究， 但该结果对临床治疗也有提示， 如： 目前临床上开展的 T 细胞治疗在效果上存在显著的个体差异， 其原因还有待阐明。林院士认为这可能与不同个体的基因型有关， 因为他们的研究表明变异基因携带者的 T 细胞易被肿瘤细胞攻击而凋亡， 这样的患者可能疗效不佳。此外， 抗 CTLA-4 抗体已作为免疫治疗进入临床实验， 但其效果也存在个体差异; 有研究报告携带 CTLA-4 49A 等位基因者对抗 CTLA-4 抗体的疗效显著优于不携带 49A 等位基因者， 林院士称该发现与他们的研究结果一致， 因为 CTLA-4 49A 携带者 T 淋巴细胞的增殖和激活更容易被抑制。