分子靶向治疗在淋巴瘤中的应用

马军 教授

       精准医疗， 是指根据个体基因特征、环境以及生活习惯进行疾病干预和治疗的最佳方法， 依据的是大量数据的积累分析， 其核心是个体化治疗， 重点是进行肿瘤的精准诊断和精准治疗。

        肿瘤是一种基因组疾病，每种癌症都有自己的基因印记、 肿瘤标记及不同的变异类型。在肿瘤治疗领域， 精准医疗的效果早已有所体现， 比如靶向治疗，它的原理就是考虑每一个体的差异， 制定个性化的预防和治疗方案。而个体差异由基因决定， 所以只有精确了解个体遗传和基因组学信息，个性化的预防和治疗才可能实现。

        分子靶向药物的关键问题——靶抗原的选择

        1.特异性， 仅在肿瘤细胞中表达;

        2.表达稳定均一、 不产生分泌型抗原;

        3.参与细胞凋 亡/细胞生长信号的调节;

        4.结合后不会出现明显的脱落。

        治疗淋巴瘤的主要靶向药物

        单克隆抗体：抗CD20单抗、抗CD22单抗、抗CD52单抗、抗CD30单抗。

        放射免疫治疗：碘 131-抗CD20 抗体、钇90-抗CD20抗体 。

        其他新型靶向药物：组蛋白去乙酰化酶抑制剂、 蛋白酶体抑制剂、 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂、 地尼白介素 2受体(IL-2R)、 维甲酸类、 抗血管生成治疗及免疫治疗[靶向程序性死亡分子 1 及其配体(PD-1/PD-L1)通路]、 嵌合抗原受体修饰的 T细胞(CAR-T)。

        霍奇金淋巴瘤(HL)靶向治疗的新靶点

        HL的临床研究重点是提高治愈率， 降低死亡率， 降低治疗不良反应， 维持长期生存， 对 难治/复发患者研发新的治疗手段;而积极探索新的靶向治疗药物是提高 HL 治愈率、 降低长期并发症的关键。

        HL 靶向治疗新靶点包括：

        1. 靶向HRS细胞(HL肿瘤细胞)表面高表达的分子受体(如 CD30、CD80、 CD40、 CD25、 IL-13 等)， 针对这些靶点的临床研究仍处于Ⅰ～Ⅱ期初期阶段;

        2.靶向胞内调控 HRS 细胞存活、凋亡的信号通路蛋白;

        3.靶向 HRS 细胞周围微环境中的反应性细胞和因子。

        弥漫大 B 细胞淋巴瘤(DLBCL)分子靶向治疗现状及展望

        DLBCL 是异质性很强的疾病， 建立在标准治疗基础上的个体化治疗是将来的发展方向。

        标准的 R-CHOP 方案(利妥昔单抗/环磷酰胺/多柔比星/长春新碱/泼尼松)能使 50%～60%的患者获得治愈， 对于不能治愈的 40%寻找分子生物学特点， 并根据这些特点在标准治疗基础上加上新靶向药物是今后的趋势。

        套细胞淋巴瘤(MCL)治疗现状及展望

        MCL 兼有侵袭性和惰性淋巴瘤的缺点，目前仍然无法治愈，中位生存时间 3 年 5 年无进展生存(PFS)率 11%， 5年总生存(OS)率 27%;缺乏标准治疗方案， 前沿研究提示强烈化疗有可能延长生存; 复发/难治性 MCL 仍需要新的药物来提高疗效、 改善生存。

表 1 FDA于2014年1月至2015年1月批准的CLL治疗药物

表2 嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）

        当前有望改善 MCL治疗的方案或药物如下：

        •BORID 方案(硼替佐米/利妥昔单抗/地塞米松)对复发/难治 MCL 有较好疗效， 副作用可以预见处理， 获得完全缓解(CR)是使疾病得到持久控制的重要因素， 需要进一步评价该方案。

        • 目前临床前研究和临床资料都显示，mTOR 抑制剂有广阔的应用前景。

        • 利妥昔单抗和沙利度胺联合治疗复发/难治MCL 显示了较高的客观有效率(ORR)，达 81%，3年 OS 率为 75%。T细胞淋巴瘤分子靶向治疗进展外周 T 细胞淋巴瘤(PTCL)是 T 细胞淋巴瘤中的常见类型，常规化疗疗效不佳。西达本胺是中国自主研发的组蛋白去乙酰化酶口服抑制剂，已获得国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准， 首个适应证为复发/难治 PTCL。西达本胺靶向多细胞、 多条信号传递通路发挥抗肿瘤作用：①直接抑制淋巴及血液肿瘤细胞周期并诱导肿瘤细胞凋亡; ②诱导肿瘤细胞抗原特异(CTL 介导)和非特异(NK 介导)的抗肿瘤细胞免疫; ③抑制肿瘤细胞的表型转化及微环境的促耐药/促转移活性。