DLBCL靶向治疗研究进展

王华庆 教授

      近年来 ，在恶性淋巴瘤的免疫靶向研究中 ，出现了许多新的靶向治疗药物，其中在美国血液病学会(ASH)、欧洲肿瘤内科学会(ESMO)及瑞士卢加诺(Lugano)世界淋巴瘤大会上， 报告若干新的研究进展，有如璀璨天空，众多新药“繁星点点”，使得我们在攻克淋巴瘤的道路上迈出了坚实步伐。以弥漫大 B细胞淋巴瘤(DLBCL)为例， 本文综述如下。

        DLBCL 免疫靶向治疗药物

        单克隆抗体(单抗)

        在利妥昔单抗已获肯定并成为里程碑 式 药 物 后 ，obinutuzumab (gazyva，GA101)——糖基工程化Ⅱ型抗 CD20 单抗在Ⅰ期临床研究中显示对复发/难治非霍奇金淋巴瘤(NHL)有一定的疗效，安 全 性 可 接 受 。 与 Ⅰ 型 抗 体 相 比 ，GA101 提高了直接杀伤细胞作用。在人类淋巴瘤异种移植物模型中， GA101 联合苯达莫司汀比利妥昔单抗联合苯达莫司汀获得更明显的抑制肿瘤作用。在单药 GA101 治疗复发/难治 DLBCL 的Ⅱ期试验中， 400/400 mg 剂量组的有效率为33%， 完 全 缓 解/不 确 定 完 全 缓 解(CR/Cru)率达到 20%， 中位随访 14.2 个月， 中位无进展生存(PFS)期为 2.7 个月(1600/800 mg)对 2.6 个月(400/400 mg)， 无显著性差异; 不良反应可控。进一步的试验包括 GOYA 研究[GA101+CHOP(环磷酰胺/多柔比星/长春新碱/泼尼松)]与利 妥 昔 单 抗 + CHOP(R-CHOHP)对 比用于 CD20 阳性 DLBCL 和 GA101+来那度胺治疗复发/难治的滤泡及侵袭性 B细胞淋巴瘤等。该药已获美国食品与药物管理局(FDA)批准与苯丁酸氮芥联合治疗初治慢性淋巴细胞白血病(CLL)。

        Ofatumumab(arzerra， 奥 法 木 单 抗)是 一 种 全 人 源 化 IgG1 抗 体 ， 单 药 用 于DLBCL 显示出一定的活性， 其对复发/难治患者客观有效率(ORR)为 13%， 对移植后复发患者 ORR 为 8%。中位 PFS 期为 2.6 个月， 反应维持时间 9.5 个月。3～4 级不良事件为白细胞降低(11%)和血小板降低(6%)。另一个研究为奥法木单抗联合 ICE(异环磷酰胺/足叶乙甙/卡铂)或 DHAP 方案(顺铂/阿糖胞苷/地塞米松)用于复发/难治 DLBCL 及滤泡淋巴瘤 3b 级患者， 共 61 例患者入组， 总反应率为 61%， CR 率为 37%。其中年龄校正的 国 际 预 后 指 数(aaIPI)≥2 的 患 者 的ORR 为 59%， CR 率 31%。其中最有代表性的研究是 2014 年 ASH 会议公布的奥法木单抗联合 DHAP(O-DHAP)或利妥昔单抗联合 DHAP 方案(R-DHAP)治疗复 发/难 治 DLBCL 疗 效 的 研 究[OR⁃CHARRD(OMB110928)]， 222 例患者应用奥法木单抗 1000 mg， 第 1 个周期 d1、d8， 第 2、 3 个周期 d1; 应用利妥昔单抗375 mg/m2， 第 1 个周期 d1、 d8， 第 2、 3 个周 期 d1，总 共 4 个 周 期 。 结 果 显 示 ，O-DHAP 方案的 ORR 为 38%， R-DHAP的 ORR 为 42%， P 值 无 显 著 差 异 ， 2 年PFS 率 、总 生 存(OS)率 及 无 事 件 生 存(EFS)率也没有差异。且 O-DHAP 组患者的皮疹及血清肌酐上升的发生率更高。目前 FDA 已批准奥法木单抗用于治疗阿伦单抗及氟达拉滨耐药的 CLL。

        Blinatumomab (Blincyto) 为 针 对CD19 和 CD3 的单抗。在针对 DLBCL 的研究中， Ⅰ期研究显示， 对复发/难治 B细胞 NHL， 22 例患者， ORR 为 82% ， 反应维持时间长达 32 个月; Ⅱ期研究显示，在已入组的 11 例复发/难治 DLBCL 患者中， 7 例可评估患者的 ORR 为 57%。

        Pidilizumab 和 nivolumab 是一种免疫检查点抑制剂。Pidilizumab 为细胞程序性死亡蛋白的全人源化 IgG1单抗。在Ⅱ期研究中， 用于准备移植的 DLBCL、 原发纵隔 B细胞淋巴瘤(PMBCL)或转化的惰性 NHL 共 66 例患者， 在移植后 1～3 个月内接受 3 个周期 pidilizumab 治疗， 16 个月 PFS率 为 72%， OS 率 为 85%， 无 不 可 控 毒 性 。 Niv⁃olumab 为全人源化 IgG4 单抗， Ⅰ期研究显示， 82例患者(包括 B-NHL29 例、 DLBCL 11 例)接受nivolumab 3 mg/kg、每 2 周 1 次， B-NHL 中 ORR为 28%， DLBCL中 ORR为 36% [CR 9%， 部分缓解(PR)率 27%， 疾病稳定(SD)率 27%]， 毒性可耐受。Ⅱ期研究正在进行中。

        抗体药物偶联制剂

        Brentuximab vedotin(BV)是 抗 CD30 单 抗(SGN-30)通过蛋白酶体-剪切联接体螯合微管蛋白抑制剂 MMAE 形成的一种免疫交联药物。目前已在复发/难治 DLBCL 中开展了Ⅰ、 Ⅱ期试验。2014 年 ASH 会议更新了 BV 联合 R-CHOP一线治疗高中危或高危 DLBCL 患者Ⅱ期研究的结 果 ，可 获 得 很 高 的 缓 解 率(ORR 达 80%)，CD30 阳性患者较阴性患者 CR 率更高(76%对61%)， 持 续 获 益 时 间 更 持 久(6 个 月 PFS 率 为86%对 81%); 与 1.2 mg/kg 组相比， 1.8 mg/kg 组联 合 标 准 R-CHOP 方 案 毒 性 增 加 。 目 前 正 在1.8 mg/kg BV+R-CHP(CHOP 去掉长春新碱)组中纳入 CD30 阳性的患者进行进一步研究。

        Polatuzumab vedotin(CD22-ADC)和 pinatu⁃zumab vedotin(CD79b-ADC)分 别 为 抗 CD22 和CD79b 单抗螯合微管蛋白抑制剂 MMAE 形成的一种抗体药物共轭物(ADC)， 均在Ⅰ期试验中显示出临床活性。ROMULUS Ⅱ期研究评估了CD22-ADC 和 CD79b-ADC 联合利妥昔单抗治疗复发/难治 NHL 的疗效及安全性。对于 DLBCL患 者 ， R + CD22-ADC 组 ORR 为 57%(CR 率24%、 PR 率 33%)， R + CD79b-ADC 组 ORR 为56%(CR 率 15%、 PR 率 41%)， 疗效尚可。外周神经炎是最常见导致治疗终止的不良事件; 可通过延迟给药、 药物减量或终止给药而控制。

        Coltuximab-Ravtansine 为全人源化抗 CD19抗 体 偶 联 物 ， 含 较 强 微 管 抑 制 作 用 的 maytan⁃sinoid DM4。Ⅰ期研究入组 39 例复发/难治 NHL(4 例 DLBCL)患者， 接受 Coltuximab-Ravtansine3 周疗程， 共 6 个疗程， 74%患者显示肿瘤缩小;至 进 展 时 间 为 27.9～44 周 ; 整 体 毒 性 可 耐 受 。Ⅱ期研究(STARLYTE)入组了接受过至少 1 次含利妥昔单抗治疗且不适合移植的 DLBCL 患者 ， Coltuximab-Ravtansine 55 mg/m2、 1 次/周、 第1～4 周， 然后 2 次/周直至疾病进展。在 41 例患者中， ORR 为 43.9%， CR 率为 12.2%， 不良反应可 控 。Coltuximab-Ravtansine 联 合 利 妥 昔 单 抗的Ⅱ期研究入组了 53 例复发/难治 DLBCL 患者，总体 ORR 为 31.1%， 14 例反应的患者进行分析时 5 例进展、 其中 3 例缓解持续时间超过 6 个月，复发患者(12 例)的 ORR 为 58.3%， 对上次治疗难治患者(7 例)的 ORR 为 42.9%， 原发难治患者(26 例)的 ORR 为 15.4%。

        CAR-T 治疗

        表达嵌合 CD19+细胞抗原受体自体 T 细胞(CAR-T)治疗是目前研究新热点。一项 Ⅰ/Ⅱa期 研 究 入 组 了 15 例 复 发/难 治 NHL 患 者(9 例DLBCL)， 给予 FC 方案(氟达拉滨/环磷酰胺)化疗序贯 CAR-T 输注。总体 ORR 为 92%， CR 率为 61.5%， PR 率为 30.8%。在 7 例可评估的 DLB⁃CL 患者中， 4 例 CR， 2 例 PR， 1 例 SD， 达到 100%临床获益。由此可见， 低剂量化疗序贯 CAR- T输注对复发/难治 DLBCL 疗效显著， 有望成为侵袭性淋巴瘤的新选择。

        小分子靶向药物

        Ibrutinib 是一种有效、 高选择性的 Bruton’ s酪氨酸激酶(BTK)抑制剂， 通过结合 BTK ATP结合位点发挥作用。2012 年， Wilson W 等报告了 ibrutinib 单 药 在 复 发/难 治 DLBCL 中 的 作用。入组 70 例患者(Ⅳ期 63%)， IPI 评分高中危/高危占 59%， 复发患者占 27%， 难治患者占54% 。 总 体 ORR 为 21.7% ，CR 率 5% ，PR 率16.7%， 中位 PFS 期为 1.74 个月， 其中 ABC 亚型疗效明显优于 GCB 亚型。安全性可控。最新的一项研究探讨 ibrutinib 联合 R-CHOP 方案在初治 DLBCL 中的应用， 共入组 33 例患者， 总体ORR 为 91%， CR 率为 70%， PR 率为 21%; 最常见 的 3～4 级 不 良 反 应 包 括 中 性 粒 细 胞 减 少(73%)、 血小板减少(21%)和发热性粒细胞减少 及 贫 血(18%)。 目 前 ， FDA 批 准 ibrutinib 用于 既 往 接 受 过 至 少 1 次 治 疗 的 套 细 胞 淋 巴(MCL)及 CLL 患者。

        Bortezomib(硼替佐米)为一种蛋白酶体抑制剂 。 研 究 发 现 DLBCL-ABC 亚 型 广 泛 存 在NF-kB 通路异常激活， 靶向 NF-kB 通路的治疗在 ABC 亚型患者中特别有效。一项研究已证实硼替佐米联合EPOCH 方案(依托泊苷/泼尼松/环磷酰胺/长春新碱/多柔比星)治疗复发 DLBCL 患者， ABC 亚型的有效率(83%对 13%， P<0.001)和 中 位 生 存 时 间(10.8 个 月 对 3.4 个 月 ，P<0.001)显著高于 GCB 亚型。最近一项研究评估了 VR-CAP 方案(硼替佐米代替长春新碱联合R-CHOP)治疗非生发中心型弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的疗效。研究入组了 164 例患者， 随机接受VR-CAP(84 例)或 R-CHOP 方案(80 例)治疗，两 组 CR 率(64.5% 对 66.2% ，P=0.80)，ORR 率(93.4%对 98.6%， P=0.11)， PFS 及 OS 均并无明显差异， 有待进一步研究。

        Venetoclax(ABT-199)为 一 种 选 择 性 口 服小分子 BCL-2 抑制剂。抗凋亡蛋白 BCL-2 上调是 NHL 常见发病机制之一， 并因使肿瘤细胞逃脱凋亡而导致对化疗耐药， BCL-2 拮抗剂可以促进耐药肿瘤细胞的凋亡， 使其成为重要的治疗靶点。2014 年欧洲血液病学会(EHA)会议上公布了 ABT-199(GDC-0199)治疗复发/难治 NHL的Ⅰ期研究。结果显示， ABT-199 单药对多种NHL 亚型有抗肿瘤活性， 且对已接受多种治疗的复发/难治患者的总缓解率达 48%。对于 18例 DLBCL 患者， ORR 为 28%， CR 率为 1%， PR 率为 22% 。 随 后 的 研 究 将 会 评 估 ABT199 联 合R-EPOCH 在NHL 中的疗效。

        表观遗传学调控药物

        表观遗传是指不涉及 DNA 序列变化的可遗传的变化。表观遗传学调控药物是治疗 DLBCL的另一个领域， 其中研究较为广泛的为组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)， 如 Vorinastat， Mo⁃cetinostat 。

        其他靶向药物

        BET bromodomain 抑制剂(JQ1)在 3 个多发性骨髓瘤小鼠模型中的作用表明， 该药使肿瘤细胞死亡， 而对正常的淋巴细胞和其他造血细胞无作用。

        Exportin 1(CRM1/XPO1)是大多数肿瘤抑制蛋白的特异性转运体， 可以将这些蛋白转运至核 外 ，从 而 促 进 了 肿 瘤 的 发 生 。 Selinexor(KPT-330)是一种口服的选择性 Exportin 1 拮抗剂， 可使大于 10 种肿瘤抑制蛋白留在核内。Se⁃linexor 能 够 降 低 原 癌 基 因 的 表 达 ，如 MDM2、MYC、 BCL2/BCL6、 Cyclin D 及存活素， 增加 IkB的表达， 进而抑制 NF-kB 信号通路。该药在非霍奇金淋巴瘤中取得了良好疗效。Selinexor 单药或联合治疗 DLBCL 的临床研究有望在未来开展。