乳腺癌治疗决策：从个体化治疗到精准医学

江泽飞 教授

        本文通过回顾了临床研究在优化治疗方 案 、 推 动 治 疗 指 南的 制 定 和 修 改 、 带 来新的医学策略思考的作 用 ， 进 而 展 望 了 在近 年 来 个 体 化 诊 断 、治 疗 手 段 的 发 展 中 ，我们对乳腺癌治疗决策步入了精准医学的崭新时代的思考。

        大数据时代临床研究结果解读临床研究优化治疗方案

        1896 年，乳腺癌根治术的实施开启了乳腺癌标准化手术治疗的历程。 2002 年， 保乳手术长期随访结果得以公布。内分泌治疗方面， 从 20 世纪初行卵巢切除术治疗乳腺癌， 发展到 20 世纪 60 年代发现 乳 腺 癌 的 雌 激 素 受 体(ER)， 随 后 他莫昔芬(TAM)、 芳香化酶抑制剂(AI)不断得到临床研究和应用。辅助化疗方面， 1974 年开始 CMF 临床研究， 1997 年抗人类表皮生长因子受体 2(HER2)开启了靶向治疗时代。乳腺癌的综合治疗模式越来越成熟， 早期乳腺癌的治疗效果不断提高。

        200 年来大量的临床研究数据弥补了既往传统的医学模式和个体医生临床经验的不足， 能够增加人类对乳腺癌的认识和了解， 更有利于全面的评价和比较现有的治疗方案， 更好地论证新的治疗方法的疗效和安全性， 进而探索疾病的防治策略， 从而改变治疗领域的临床实践指南。

        辅助化疗领域的临床研究结果不断改变可手术患者的术后治疗模式， 需要 化 疗 患 者 的 辅 助 化 疗 标 准 已 经 建立 。 通 过 B-15 研 究 、US9735 研 究 、E1199 等临床研究， 我们能够更清晰地选择合理的化疗方案和疗程。如 AC 方案(多 柔 比 星 +环 磷 酰 胺)代 替 了 CMF(环磷酰胺+甲氨蝶呤+5-氟尿嘧啶)，AC-T 方案(多柔比星+环磷酰胺序贯紫杉类)的方案优于 AC， 而加用卡培他滨或吉西他滨并没有改善预后; 而不含蒽环的 TC 方案(紫杉醇+环磷酰胺)优于AC。化疗基础上加用 1 年曲妥珠单抗，可 以 显 著 提 高 HER2 阳 性 患 者 疗 效 。同时 NSBAP B-36 的结果显示， 危险度不高的早期患者， 6 个周期的 FEC 方案(5-氟尿嘧啶+表柔比星+环磷酰胺)疗效 等 于 4 个 周 期 的 AC。 而 BCIRG 005研 究 证 实 AC-T 的 疗 效 等 于 TAC(紫杉类+多柔比星+环磷酰胺)。所以早期乳腺癌术后化疗基本就是 3 套方案， 即AC、 TC 和 AC 续贯 T。至于紫杉类药物的选择， 可以优选紫杉醇 2 周 1 次的密集方案， 或者多西他赛 3 周疗法， 当然还可以选择紫杉类周疗法。

        临床研究推动治疗指南的制定和修改 近年来进行的临床研究， 逐步回答了辅助内分泌治疗中的一些关键问题， 即不同月经状况患者的药物选择和最佳疗程。对于激素受体(HR)阳性患者早期辅助治疗的选择与是否需要将疗 程 延 长 到 10 年 ， ATLAS、 aTTom 研 究数 据 已 给 予 了 临 床 实 践 肯 定 的 回 答 。aTTom 和 ATLAS 共 同 证 实 5 年 后 持 续TAM 治疗 5 年后可逐步降低复发率。ATLAS 研究入组 6846 例绝经前 HR 阳性患者， 证实 10 年TAM 治疗能够进一步降低乳腺癌复发率和病死率。 MA17 试验是 TAM 治疗 5 年后， 再序贯使用来曲唑 5 年的研究， 该研究显示后续辅助内分泌治疗使用 AI 对合适患者有效; 亚组分析显 示 ， 诊 断 时 绝 经 前 但 TAM 治 疗 后 达 到 绝 经者， 来曲唑后续强化辅助治疗后， 较诊断时绝经后的患者获益更为显著。鉴于这些结果， 绝经前 HR 阳性患者 TAM 治疗 5 年后， 如果仍然处于 绝 经 前 状 态 ， 可 以 选 择 继 续 TAM 治 疗 至 10年; 如果已经处于绝经后状态， 可以选择 AI 继续治疗 5 年。至于 HR 阳性患者， 是否需要行卵巢功能抑制， 以及是否加用 AI。2014 年美国临床肿瘤学会(ASCO)会议公布的 TEXT 和 SOFT 联合分析中， 卵巢功能抑制(OFS)联合 AI(OFS+AI)优于 OFS 联合 TAM(OFS+TAM)， 为绝经前 HR 阳性早期乳腺癌患者的内分泌治疗提供了新的治疗选择。但同年的 SABCS 公布的 SOFT 研究结果， 在 TAM 基础上加用 OFS， 总人群 5 年无病生存(DFS)率无疗效优势(P=0.10)。

        但是在 SOFT 研究的亚组分析中， 未接受化疗患者的低危患者， 联合 OFS 治疗获益并不显著， 而既往接受化疗亚组患者 OFS 获益则较为明 显 ： 5 年 无 乳 腺 癌 复 发 时 间(BCFI) 比 较 ，TAM+OFS 较 TAM 绝 对 获 益 4.5%， AI+OFS 较TAM 绝对获益 7.7%。更引人注意的是 OFS 获益在年龄<35 岁亚组中非常显著： TAM+OFS 较TAM 5 年 BCFI 绝 对 获 益 11.2% ，AI+OFS 较TAM 5 年 BCFI 绝 对 获 益 15.7%。 基 于 这 些 结果， 在 2015 年 St. Gallen 共识专家投票中， 多数专家支持<35 岁患者、 累及≥4 个或以上淋巴结的患者选择加用 OFS， 对于化疗后仍处于绝经前的患者及Ⅲ级患者， 半数以上专家支持选择OFS。对于选择 OFS 后， 联合 AI 还是 TAM， 考虑到临床收益与副作用等问题， 专家更倾向于在4 个 或 以 上 淋 巴 结 转 移 和 其 他 因 素 的 高 危 患者， 采用 OFS+AI。

        临 床 研 究 带 来 新 的 医 学 策 略 思 考 与 变 革 ATAC 研究针对绝经后的患者， 随访 10 年的数据证实了 AI 较 TAM 可以显著改善 DFS， 确立了AI 在绝经后早期乳腺癌患者辅助治疗中的地位。为了进一步权衡 AI 和他莫西芬在辅助治疗中的副作用、 费用及临床获益， 寻求更好的治疗模式， BIG1-98 研究中对患者的病理临床因素包括 ER、 孕激素受体(PR)、 HER2、 Ki-67、 年龄、 肿瘤大小、 淋巴结阳性数目及肿瘤周围血管浸润情况进行分析， 对不同治疗组的患者进行预后的比较， 判断不同患者适宜的治疗模式。把不同因素进行了组合之后将患者分为了低危、 中危、 高危组。认为今后高危组患者(细胞学分级 3 级或 Ki-67 高表达、 累及 4 个或以上淋巴结)更应选择 5 年的 AI 治疗。

        在绝经后晚期患者的治疗中， 辅助治疗使用 TAM 的患者复发转移后可以选择换用 AI， 但是对于辅助治疗中使用 AI 后复发、 转移的 “后AI 时代” 患者， 晚期内分泌治疗应当如何选择呢?Global Confirm 研究证实在经内分泌治疗的绝 经 后 HR 阳 性 乳 腺 癌 患 者 中 ， 氟 维 司群 500mg 的疗效优于 250 mg。2014 年圣安东尼奥乳腺癌会议(SABCS)中报道的 China Confirm 研究在中国人群中再次证实了氟维司群 500 mg 二线治疗的疗效优于 250 mg 这一结论， 并且亚组分析表明在经 AI 治疗后复发转移的患者中， 氟维司群 500 mg 治疗组患者的无进展生存(PFS)期较250 mg 治 疗 组 延 长 1 倍(5.8 个 月 对 2.9 个 月 ，HR=0.65)， 这提示对于 AI 治疗失败的患者选择氟维司群 500 mg 可增加临床获益。

        对于 AI 失败后(辅助治疗、 晚期一线解救治疗)的晚期内分泌治疗， AI 联合依维莫司也是一种治疗选择， 一项荟萃分析间接比较了依维莫司联合依西美坦与氟维司群 250 mg 和 500 mg 在晚期乳腺癌治疗中的有效性， 但两种治疗方案目前尚无头对头临床研究。FIRST 研究比较了氟维司群 500 mg 对比 AI(阿那曲唑 1 mg)在晚期一线治疗中的疗效， 氟维司群组患者的至疾病进展时间(TTP)较阿那曲唑组显著延长(23.4个月对 13.1 个月， HR=0.66， P=0.01)。氟维司群组患者的总生存(OS)期比阿那曲唑组显著延长 5.7 个月(54.1 个月对 48.4 个月， HR=0.70， P=0.041)。可见， 氟维司群 500 mg 给一线治疗绝经 后 ER 阳 性 晚 期 乳 腺 癌 患 者 带 来 了 更 大 优势。基于目前的证据， 对于 AI 治疗后的晚期内分泌治疗选择， 应考虑患者既往内分泌治疗中所使用药物的种类、 内分泌治疗线数、 治疗持续时间和至复发的间隔时间来综合评估是否存在内分泌耐药问题和内分泌治疗的敏感性， 合理进行药物的选择。

        个体化治疗的发展， 精准医疗的诞生

        尽管临床研究带来了大量数据， 从整体而言提高了一种疾病的诊疗水平， 然而毋庸置疑的是， 这些大数据并非万能， 肿瘤细胞存在异质性， 每一例患者都存在个体差异。因而大数据并不能保证为每一例患者打造最优化和完美的治疗方案， 需要针对每一例患者提供个体化的医疗服务， 针对这一个体的肿瘤分子分型， 危险因素制定相应的方案。

        人 类 基 因 组 计 划 让 基 因 检 测 走 入 临 床 实践， 如何能够在医疗中更好地应用这些技术成为了更加重要的问题。精准医疗正是以个体化医疗为基础， 伴随着基因组、 蛋白质组测序技术的快速进步， 将生物信息与大数据科学进行充分的交叉应用， 进而更好地对肿瘤的生物学特性进行诊断， 预测肿瘤的发展， 对治疗进行预测， 在治疗过程中更为微观地观察肿瘤和患者的变化。

        从诊断和监测的角度， 正电子发射体层摄影(PET) /CT 可以使医生从影像学上更为精准地识别患者全身的肿瘤瘤灶， 而循环肿瘤细胞(CTC)检测技术提高使得我们更为精准地识别到了肿瘤动态的变化。通过 PET/CT、 病理检测、 肿瘤标志物、 CTC、 循环肿瘤 DNA(ctDNA)的全面监测，新的手段帮助我们更精准地去监测肿瘤的变化和对治疗的反应， 更好地预测患者生存。

        在 选 择 合 理 药 物 治 疗 方 面 ， 精 准 医 疗 模式通过对患者肿瘤的基因序列分析绘制每一位 患 者 的 基 因 分 子 图 谱 ， 更 加 准 确 地 判 断 个体患者致病的分子、 基因类型， 从而实施更加精 确 的 医 疗 行 为 。 例 如 ， 在 依 维 莫 司 试 验 中发 现 的 膀 胱 癌 患 者 的 意 外 应 答 ， 该 患 者 完 全缓 解 并 保 持 2 年 。 通 过 后 续 对 该 患 者 肿 瘤 及产生部分应答的其他参与者肿瘤进行了基因测序， 识别了 TSC1 突变。TSC1 可调节一种信号 通 路 ， 该 通 路 正 是 依 维 莫 司 的 靶 点 。 这 一发 现 改 变 了 对 肿 瘤 治 疗 的 思 维 模 式 ， 根 据 遗传 分 析 的 改 变 ， 对 试 验 抗 癌 药 物 与 患 者 进 行匹 配 ， 而 不 必 考 虑 患 者 是 乳 腺 癌 还 是 肺 癌 抑或 其 他 的 肿 瘤 类 型 ， 重 要 的 是 识 别 出 患 者 是否 有 预 选 的 与 治 疗 相 关 分 子 标 志 物 。 而 “ 篮子 试 验 ” 正 是 将 有 相 同 分 子 靶 点 的 几 种 不 同癌 症 类 型 的 患 者 参 与 到 同 一 试 验 中 ， 针 对 共同 的 分 子 靶 点 进 行 试 验 ， 选 择 获 益 人 群 和 预测 靶 点 。 再 如 ， 正 常 细 胞 在 向 肿 瘤 细 胞 转 化过 程 中 会 有 癌 症 驱 动 基 因 的 参 与 ， 通 过 精 准医疗的思维模式， 找到靶向癌症的驱动基因，来抑制癌基因使肿瘤缩小， 比如抗 HER2 治疗在乳腺癌的成功。同时由于存在肿瘤的异质性， 在靶向驱动基因治疗的过程中， 往往带来耐药的发生， 无法从根本上治疗肿瘤， 在精准医 学 时 代 ，可 以 通 过 超 深 度 测 序 、循 环 DNA检 测 找 到 致 命 亚 克 隆 ，来 及 时 调 整 治 疗 策略。总之， 精准医学带来更为精准的诊断、 分类和治疗， 可了解不同个体间抗药性的差异，也可以给予每一位患者基于个体差异的更为适合的靶向药物。更远期的可能可以对个体基因进行健康管理， 针对个体进行疾病预防。

        未来临床肿瘤学的三大革命将是大数据、精准医学和患者支付方式的变革。在大数据爆炸密集化的今天， 回顾过去的治疗发展历史， 从大量的临床研究中我们获取了更多优化的治疗方案， 这些临床研究为肿瘤的标准化综合治疗提供了有力依据， 改变了治疗指南和专家共识。

        但是当越来越多的研究数据叠加在一起时，我们是否应该思考为患者的治疗选择合理化 “瘦身”， 为患者的治疗方法做一做 “减法”。首先， 应在治疗的伊始就通过对既往各类研究中所获得的有效数据综合考量患者的高危因素， 决定其治疗的药物类型、 序贯种类、 疗程选择; 治疗过程中能够不忘初衷， 而不是时而重新选择， 造成治疗方案中不必要的叠加， 甚至是矛盾。其次， 期待未来随着精准医疗理念的深入， 基因组学技术的发展和普及， 对患者的诊断、 治疗、 随访都能更为个体化、 进行差异化区分， 减少不必要的药物应用， 从而达到更好的治疗效果。