胃癌精准治疗研究现状与发展前景

沈琳 教授

        当前， 进展期胃癌 面 临 着 很 多“ 困境 ”， 也 给 临 床 医 生提 出 了 很 多 挑 战 。在此过程中， 我们需要不断学习， 共同努力， 来进一步改善患者预后。

        我国一直是 “胃癌大国”， 尤其是进展期胃癌所占比例较高， 约占所有胃癌患者的 70%。目前， 进展期胃癌的治疗是 以 化 疗 及 靶 向 治 疗 为 主 的 综 合 治疗。常用药物及方案包括紫杉醇联合卡培他滨， 铂类联合氟尿嘧啶类药物，针对人表皮生长因子受体 2(HER2)阳性者的化疗联合曲妥珠单抗， 以及其他一 些 潜 在 靶 向 药 物 ， 如 MET 抑 制 剂 和PD-1/PD-L1 抗体等。本文主要围绕在精准医学时代如何看待胃癌治疗进展作一阐述。

        胃癌最新分子分型

        根据一项发表于《自然》(Nature)杂志的研究， 新分子分类方法可将胃癌分为 4 种亚型： EB 病毒感染型胃癌， 微卫星不稳定(MSI)型胃癌， 基因稳定(GS)型胃癌和染色体不稳定(CIN)型胃癌。其中， 在 EB 病毒感染型胃癌中， PI3KCA呈 高 频 突 变 ， 因 此 这 类 人 群 是 PI3K 抑制 剂 的 靶 向 人 群 ; 也 可 能 是 CDK4/6 抑制剂的适合人群; 同时还可能是 PD-L1免疫治疗的靶向人群。

        而 GS 型 胃 癌 大 多 属 于 弥 漫 型 胃癌， RHOA 可能成为预后较差的弥漫型胃癌的潜在靶点。

        CIN 型约占 50%， 胃食管交界处和贲门多发(65%)， 多属肠型; 因 RTKs 基因 频 扩 增 ， 可 成 为 靶 向 药 物 的 目 标 人群; 对激酶抑制剂可能会比较敏感。

        MSI 型则约占 22%， 好发于胃窦或幽门， 女性多见(56%); 可见 DNA 超甲基 化 ，包 括 PIK3CA、 ERBB3、 ERBB2 等在 内 的 基 因 呈 高 突 变 ， 但 缺 乏 基 因 扩增; 治疗策略多是甲基化抑制剂、 靶向基因突变的抑制剂如 PI3K 抑制剂。

        胃癌相关领域研究的探索

        ToGA 试验的成功开启了胃癌精准治疗的大门， 但胃癌的异质性导致一些传统方法的临床研究多遭遇了 “失败”。目前， 进展期胃癌主要治疗瓶颈包括可选化疗药物少(仅三大类)， 靶向治疗滞后(曲妥珠单抗， 但仅约 15%的患者适用)， 异质性较高; 其中最后一点异质性的问题是治疗失败的重要原因之一。

        胃癌在所有实体瘤中， 是异质性非常高的一类肿瘤。这些年来， 分子生物学分型的改变也引起了胃癌治疗模式的变化， 使我们对从分子水平对胃癌有了重新的认识， 将来的肿瘤治疗模式将是基于临床特点、 病理分型、 分子分型的个体化治疗。但遗憾的是， 这些改变并没能及时转化为临床实践的变化。例如， 研究者对于分子分型指导下的化疗药物选择进行了很多探索， TS、TP、 DPD、 OPRT 等与氟尿嘧啶类药物， ERCC1、XRCC1、GSTP1 等 与 铂 类 药 物 ，TUBB3、MAP-tau、 BRCA1 等与紫杉醇等。但这些标志物一直未能用于临床实践， 原因可能是由于这些研究探索多是回顾性研究， 结论仍有争议性，单药标志物难以指导联合用药方案; 缺乏前瞻性研究的验证等。

        可喜的是， 在分子分型指导下的胃癌靶向治疗方面， 我们已经有了一些成果可以分享。ToGA 研究可谓是胃癌个体化治疗进展中的一项 里 程 碑 式 的 研 究 ，中 国 一 项 多 中 心 Ⅱ 期CGOG 1001 研究也进一步证实了曲妥珠单抗联合化疗对于 HER2 阳性胃癌的作用。而拉帕替尼用于胃癌一线、 二线治疗的系列 “失败” 的研究探索提示， 对于胃癌分子靶向治疗而言， 不仅我们要关注靶点， 还要关注检测的方法与选择的人群用药的靶点是否一致的问题。

        正如抗 HER2 单抗在乳腺癌治疗中的探索轨迹一样， 其在胃癌中的治疗探索也逐步从曲妥珠单抗扩展至帕妥珠单抗和 T-DM1。但我个人估计， 这些药物在胃癌中的研究之路仍然会 “比较艰辛”。另外， 与乳腺癌类似， 研究者针对 PARP 抑制剂在胃癌中的应用也进行了探索。结果发现， 与乳腺癌中该药疗效与 BRCA基因相关不同的是， 其在胃癌中疗效与 ATM 基因相关。因此， 我们现在对于胃癌靶向治疗的主要希望将寄托于现在大热的 “篮子(basket)”研究设计， 期待能从中筛出一两个胃癌特异基因位点， 从而探索新的靶向治疗。

        对于近年来大热的免疫治疗， 其在胃癌中的应用也有学者进行了探索。对于这些有益探索， 我们期待着有前景的研究结果的产生。不过， 在方法学上， 如 PD-L1 的检测与判读标准需要进一步确定。复旦大学附属肿瘤医院的李进教授进行了一些转化研究， 结果显示，有几个方面值得关注， 如基因突变的频次、 EB病毒的感染、 肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)、 PD-L1的表达等。而胃癌在免疫逃逸和免疫耐受方面是有其独特性的， 这与其本身特性有关的。

        关于胃癌研究 “困境” 和发展前景的思考

        其实， 精准靶向治疗近年来接连在胃癌治疗中遭遇 “滑铁卢”， 其可能原因如下： ①肿瘤本身的问题， 胃癌异质性较高， 不同部位的组织结构， 如近端、 胃体和胃窦的自身结构就不同， 而且不仅是基因水平， 还有蛋白修饰和基因扩增， 还有下游、 旁路通路的活化和相互调控的问题， 以及治疗后分子表型的变化; ②肿瘤生长的微环境， 如血管生成和免疫等; ③胃这一器官本身的特点， 其不单纯是消化器官，还是内分泌器官。

        不过， 好在我们现在对胃癌的了解逐渐深入。二代测序的出现也使我们手中可用的工具和选择越来越多。高通量测序可提供患者的基因组特征， 为临床决策提供依据。但是对许多基因改变， 如何选择最好的治疗靶点及药物， 如果测序未发现可能的治疗靶点， 应如何选择药物等问题都有待未来研究给予解答。

        虽然胃癌研究起步晚， 但我们可以从其他实体瘤的研究中得到很多启示。例如， 目前对免疫治疗敏感的实体瘤的共性特点是突变频发， 因此胃癌就自身免疫原性这一点是具备条件的; 另外， 国际上目前根据 PD-L1 的表达和TIL 的表达通过两两组合可分为 4 个亚型： 两种标志物均阳性的两个亚型对免疫治疗效果好;但若二者都为阴性的话， 则治疗效果不佳; 对于 PD-L1 阳性、 TIK 阴性或 TIK 阳性、 PD-L1 阴性的两种亚型， 疗效并不清楚。而且， 这 4 个类型对靶向治疗的反应及预后也不清楚; 分型是否能体现肿瘤真正的免疫状态也不清楚。不过， 这些探索对临床有很多提示， 也是将来我们在胃癌治疗中需要学习的地方。

        可以说， 在精准医疗发展的现状下， 临床研究已经发生了很大改变， 不再单纯是一对一的选择， 有很多都是基于一个平台来开展的，即异病同治与同病异治的结合。研究平台也从以前多为制药企业赞助到研究者、 政府或机构搭建的平台， 从而带来系列优质研究。我们需要多向肺癌、 乳腺癌研究领域的同道学习。在大家的共同努力下， 我们相信胃癌未来 5 年的发展前景还是光明的。