晚期肾癌的治疗现状、 进展与展望

郭军 教授

       自 2005 年 美 国食 品 与 药 物 管 理 局(FDA)批准索拉非尼用于晚期肾癌的靶向治 疗 以 来 ，先 后 有 7种靶向药物用于晚期肾 癌 的 治 疗 ， 不 断 提高 晚 期 肾 癌 的 疗 效 ，使得肾癌成为靶向药物最多的瘤种。在新型靶向药物不断涌现的 同 时 ， 以 免 疫 检 查点抑制剂为代表的免疫治疗重新回到晚期肾 癌 治 疗 的 行 列 ， 继续推动晚期肾癌的治疗前进。

        晚期肾癌的靶向治疗现状

        严格来说， 晚期肾癌从2005年索拉非尼用于其治疗起即进入靶向治疗时代。美国国立综合癌症网络(NCCN)指南目前推荐7项靶向药物用于晚期肾癌的治疗， 包括抗血管生成抑制剂(舒尼替尼、 索拉非尼、 阿昔替尼、 培唑帕尼和贝伐珠单抗)和mTOR抑制剂(依维莫司和替西罗莫司)， 这些药物显著提高了疗效， 最新公布的 RECORD-3 研究和SWITCH 研究数据显示总生存(OS)期延长近 32 个月。我国已经批准索拉非尼、 舒尼替尼、 依维莫司以及阿昔替尼共4种靶向药物用于晚期肾癌的治疗。

        一线治疗

        目前一线治疗仍以舒尼替尼、 索拉非尼、 培唑帕尼以及贝伐珠单抗联合干扰素为主， 中位无进展生存(PFS)期可达到 8.4~11.1 个月。这些靶向药物主要适用于纪念斯隆-凯特林癌症中心(MSKCC)评分为低中危的患者， 而替西罗莫司是 mTOR 抑制剂， 适用于预后评分为高危患者的一线治疗。对于如何选择这些药物， 仅有一项头对头临床研究——COMPARZ 研究， 证实培唑帕尼不劣于舒尼替尼， 而在不良反应和生活质量方面均优于舒尼替尼; 未见其他两两比较的临床研究。

        在我国晚期肾癌一线靶向药物主要有索拉非尼和舒尼替尼， 国内临床研究显示两药中位 PFS 期分别为 9 个月和 14 个月。来自北京大学肿瘤医院、北京大学第一医院以及复旦大学附属肿瘤医院 3 家单位， 共计 845 例晚期肾癌一线接受索拉非尼或舒尼替尼的回顾性数据显示， 这两种药物无论是在中位 PFS 还是 OS 上均差异不大。

        二线治疗

        针对酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗失败后的晚期肾癌二线治疗， 具有Ⅰ类循证医学证据的药物分别为依维莫司和阿昔替尼， 对应的国际多中心临床研究 分 别 为 RECORD-1 研 究 和 AXIS 研究 ， 其 PFS 期 分 别 为 4.0 个 月 和 6.7 个月; 国内注册临床研究(L2101 研究)和AXIS 亚太研究的中位 PFS 期分别为 6.9个月和 6.5 个月。另外， TKI 药物互为序贯也是一种治疗选择， 总体来说， 无论采用何种序贯其 PFS 期均约为 4~6.9个月。

        针对细胞因子治疗失败后的二线治疗， 索拉非尼、 舒尼替尼、 培唑帕尼以及阿昔替尼均为Ⅰ类证据推荐， 中位PFS 期可达 5.6~11 个月。

        三线治疗

        对于晚期肾癌而言， 尚无标准三线治疗， 唯一一项涉及三线靶向治疗的临床研究为 GOLD 研究， 结果显示索拉非尼应用于一线舒尼替尼、 二线依维莫司治疗失败的患者， 可以获得 3.6 个月的中位 PFS 期以及 11 个月的 OS 期。而来自 RECORD-1 研究的亚组分析显示，依维莫司应用于两项 TKI 治疗失败后的三线治疗， 其中位 PFS 期为 4.0 个月。

        晚期肾癌的治疗进展

        2015 年晚期肾癌仍然在靶向治疗和免疫治疗方面取得突破， 特别是欧洲癌症大会(ECC)与《新英格兰医学杂志》(N Engl J Med)在 9 月 25 日几乎同步公布了两项晚期肾癌Ⅲ期临床研究结果， 分别为 METEOR 研究和 CheckMate025 研究。

        METEOR 研究

        METEOR 研究是卡博替尼与依维莫司对照用于既往接受过一二线靶向治疗的晚期肾癌患者的随机对照Ⅲ期临床研究， 证实卡博替尼与依维莫司相比能显著改善 TKl 治疗失败后晚期肾 癌 的 PFS 期(达 到 7.4 个 月)，客 观 有 效 率(ORR)为 21%， 并获得生存延长趋势。这为 TKl药物失败后的治疗提供了新的选择， 特别是入组患者大部分为二线治疗， 因此卡博替尼有可能成为晚期肾癌二线治疗继依维莫司、 阿昔替尼后的第三个小分子靶向药物。相较于先前的两种药物——依维莫司和阿昔替尼， 卡博替尼使晚期肾癌二线治疗的中位 PFS 期得到进一步延长， 是目前晚期肾癌二线治疗Ⅲ期临床研究获得的最长 PFS 期。CheckMate025 研究

        CheckMate025 研 究 是 PD-1 单 抗 nivolumab与依维莫司对照用于晚期肾癌 TKl 治疗失败后的随机对照Ⅲ期临床研究， 最终公布的结果与nivolumab 先前的Ⅰ期、 Ⅱ期研究结果类似， 虽然PFS 改善不明显， 但生存优势显著。最终结果显示， nivolumab 单抗较依维莫司对照组显著改善晚期肾癌二线治疗的 OS 期， 从原来的 15~20 个月提高到 25 个月， 这让肾癌成为继黑色素瘤、 肺癌之后 PD-1 单抗取得疗效的第 3 个瘤种。该研究同时也意味着免疫治疗再次成为晚期肾癌的有效治疗手段， 晚期肾癌的靶向治疗格局将被打破， 以 PD-1 单抗为代表的免疫治疗或成为晚期肾癌的二三线治疗选择。

        靶向药物联合研究

        2015 年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会发布了一项新型 TKI 药物乐伐替尼(lenvatinib)联合依维莫司治疗晚期肾癌的Ⅱ期临床研究， 联合治疗组与单药乐伐替尼、 单药依维莫司对照，结果显示联合治疗组的中位 PFS 期达到 14.6 个月， 中位 OS 期为 25.5 个月， 显著优于对照组， 为晚期肾癌二线治疗提供了新的选择。

        非透明细胞癌的治疗

        随着晚期肾癌， 特别是透明细胞癌预后的改善， 研究者们逐渐开始关注非透明细胞癌的治疗。2015年 ASCO年会公布了一项依维莫司与舒尼替尼对照用于非透明细胞转移性肾癌一线治疗的研究(ASPEN研究)， 结果显示舒尼替尼治疗组的中位 PFS期优于依维莫司组， 两组分别为 8.3个月和 5.6 个月。这提示对于晚期非透明细胞癌治疗， 在现有靶向药物中舒尼替尼可能更优。

        晚期肾癌治疗的展望

        晚期肾癌的治疗在近十年取得迅猛发展，患者预后获得进一步的改善， 为患者带来了更多 的 希 望 。 预 计 随 着 METEOR 研 究 和CheckMate025 研 究 结 果 的 公 布 ，卡 博 替 尼 、nivolumab 有望获得美国 FDA 的批准用于晚期肾癌治疗。加上已经获批的 7 项靶向药物， 未来这些药物如何序贯使用， 特别是如何与 PD-1 单抗为代表的免疫治疗序贯， 以及筛选出各自的预测生物标志物， 将会更加重要。