致癌基因 KRAS在促进癌代谢中的作用： 机制与治疗学

黄蓬 教授

癌基因信号在癌症发生和肿瘤的发展中起着主导作用。而肿瘤的代谢异常与恶变有着松散的关联。然而， 癌基因信号与癌代谢之间的联系机制尚不明确。

摘要

本 次 演 讲 主 要 是 关 于 我 们 对 于KRAS基因突变的一些近期发现。这些发现包括 KRAS 基因突变导致的线粒体功能障碍和从氧化磷酸化到糖酵解的代谢转变。我们也将在演讲中讨论这些转变的相关机制和潜在临床应用， 及针对RAS 基因的新的抗肿瘤药物。

我 们 发 现 KRAS G12V 的 活 化 引 发线粒体功能障碍， 导致呼吸减弱， 糖酵解增加， 活性氧生成增多。KRAS 蛋白与线粒体相关， 且能诱发呼吸链复合物Ⅰ的快速抑制， 下调 MRC 中的 NDUFAF1，引起线粒体膜电位的降低。线粒体功能障碍引发糖酵解代谢的增高， 从而促进了活体中细胞的癌变。最为重要的是，KRAS 介导的癌代谢方面的改变为设计一个以细胞为基础的高通量筛选系统提供了生化基础。这个筛选体系能够识别出通过 KRAS 激活相关特异性杀死癌细胞的先导化合物。而这些先导化合物在体外和体内的抗胰腺癌治疗中都极有前景， 极有可能发展为新的可行的抗癌药。

主要学术成就

·发现肿瘤细胞和正常细胞中活性氧(ROS)及氧化还原调控的不同， 并率先提出以氧化还原调节为基础， 研究设计出利用 ROS 去特异性杀灭肿瘤细胞的新策略。该项研究成果发表于《自然》(Nature)杂志。

·基于肿瘤细胞与正常细胞在氧化还原调控及 ROS 产率的本质差异， 黄蓬教授率先提出利用药物特异性增加肿瘤细胞内 ROS 的水平， 从而达到选择性杀死肿瘤细胞的目的， 并发现一种天然化合物 PEITC 能通过 ROS 机制杀死肿瘤细胞， 但对正常细胞毒性很低。该研究结果证实了利用 ROS 机制杀灭肿瘤细胞的理论， 并具有应用价值。相关论文发表 于《癌 细 胞》(Cancer Cell)，《血 液》(Blood)等高影响因子杂志。

·基于肿瘤细胞与正常细胞在能量代谢和糖酵解过程的显著差异， 黄蓬教授提出这种能量代谢差异可以作为选择性杀灭肿瘤细胞的生化基础， 并为攻克在缺氧情况下肿瘤细胞耐药的难题提供有效的治疗新策略。进一步的研究揭示了在缺氧状态下， 抑制糖酵解可以有效地提高杀死肿瘤细胞的效率。这一研究结果发表于 2005 年肿瘤专业杂志《癌症研究》(Cancer Res)上。这一工作也被美国国立癌症研究院高度评价并于 2010年应邀为 Cancer Cell 撰写对肿瘤代谢的特约评论。

·首次发现白血病细胞和骨髓间质细胞在谷胱甘肽代谢过程中的相互作用及其对肿瘤细胞在体内的耐药性的关键性影响， 为克服肿瘤耐药性和提高疗效开辟了新途径。该项研究成果发表于 2012 年2 月《自然细胞生物学》(Nat Cell Biol)。