当地时间12月8日，在ASH 2015最新揭晓研究（late-breaking abstracts，LBA）专场，关于表达抗B细胞成熟抗原（BCMA）嵌合抗原受体（CAR）的T细胞用于多发性骨髓瘤（MM）的首项临床研究被发布。本报特邀中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）淋巴肿瘤中心主任邱录贵教授对该研究的意义进行了点评。

　　中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）邱录贵

　　点评

　　“由于蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂等新药的广泛应用使得多发性骨髓瘤（MM）的近远期疗效得到显著提高，但这一疾病总体上仍然不可治愈，因此绝大数患者都会发展到难治，这是目前MM治疗的困局。同时MM的细胞免疫治疗也一直是个难题，CAR-T细胞治疗在B细胞肿瘤特别是B-ALL中取得显著效果，但针对MM的Car-T治疗进展缓慢。虽然近期在NEJM杂志有自体造血干细胞移植联合CAR-T19成功治疗复发MM的个案，但CD19并非MM的合适靶抗原。CD38因为广泛表达于造血祖细胞，也不适于作为MM的CAR-T细胞靶抗原。这是一项由美国国立卫生研究院/美国国家癌症研究所（NIH/NCI）主导的多中心研究，首次证明靶向BCMA的CAR-BCMA T细胞治疗既往中位治疗达7次的难治MM具有令人鼓舞的效果，这对于难治MM的治疗以及MM的细胞免疫治疗均具有里程碑的重大意义。”

　　研究简介

　　LBA-1 首次临床试验证明应用抗B细胞成熟抗原的嵌合受体T细胞（CAR-BCMA）治疗多发性骨髓瘤（MM）获得缓解

　　摘要

　　B细胞成熟抗原(BCMA) 在正常和恶性浆细胞中均有表达。在此次ASH会议的最新突破性进展专题上,来自美国NIH/NCI的研究者报告了抗BCMA嵌合抗原受体(CAR-BCMA)的I期临床试验令人鼓舞的结果。CAR-BCMA由抗BCMA单链可变区、CD28结构域、CD3 ζ T细胞激活结构域组成。体外通过γ逆转录病毒介导的CAR修饰患者自体的T细胞，然后再为患者输注CAR-BCMA T细胞。在CAR T细胞回输前，患者接受300mg/m2环磷酰胺联合30mg/m2氟达拉滨（FC方案）共3天的化疗，以通过消减内源性的白细胞从而提高CAR T细胞的活性。已有12例患者入组，11例患者分别以每公斤体重0.3 x 106，1 x 106，1 x 106和9 x 1064个剂量浓度回输CAR-T细胞。所有入组病例均为接受中位7线以上治疗的高危骨髓瘤患者。

　　接受最低的2个剂量浓度输注的6例患者中，有1例患者获得部分缓解（PR）,另外5例患者疾病稳定（SD）。在第3个剂量浓度输注患者中，有2例患者疾病稳定，1例患者获得非常好的部分缓解（VGPR），其PET示骨髓瘤骨病完全清除，血清游离轻链水平正常，骨髓浆细胞清除。接受低剂量的这3组患者不良毒性反应较轻，包括化疗引起的粒细胞减少，3例患者出现发热，获得VGPR的这例患者出现细了胞因子释放综合征（CRS），表现为心动过速和低血压。

　　2例患者接受了最高剂量浓度即9X106/kg CAR-T细胞输注， 其中有1例患者（10号患者）在接受治疗前骨髓浆细胞比例高达90%，在CAR-T细胞输注4周后，患者出现较严重的CRS，包括发热、心动过速、呼吸困难、急性肾功能损害、凝血异常、需要血管升压素支持的低血压、以及表现为肌酸激酶增高的肌肉损伤和肌无力。在CAR-BCMA T细胞输注前，该患者的中性粒细胞数目小于500/ul,在CAR T细胞输注后的40天仍然维持在低于500/ul水平，同时该患者经历了较长时间的血小板减少。CAR-BCMA T细胞输注后，患者的骨髓瘤很快得以缓解。在CAR T细胞输注1月后，CD138免疫组化结果显示患者的浆细胞水平从90%降低为0。2个月后该患者的M蛋白从1.6g/dl明显降低直至测不出。血和尿免疫固定电泳显示M蛋白转阴，该患者目前的骨髓瘤得到严格的完全缓解（sCR）。

　　第2例（11号患者）接受9X106/kg CAR-T细胞输注的患者为IgGλMM ,骨髓中含有90%浆细胞。该患者亦发生了明显的CRS，包括发热、心动过速、低血压、谵妄、低氧血症和凝血异常，患者经治疗4周后，M蛋白从治疗前的3.6mg/dl降至0.15mg/dl，骨髓中的浆细胞转阴。

　　输注后10例病人外周血中检测到CAR-BCMA T细胞，最高值从占外周血单个核细胞的0.04-18.2%不等。10号病人外周血CAR T细胞数目最高，为51 CAR + T细胞/ul，同时该患者血液中IL-6和其他细胞因子水平也是最高，临床上发生严重了的CRS。另外3例检测出高水平IL-6水平的患者也获得了明显的抗骨髓瘤反应。在治疗前，所有病人血清中平均BCMA水平为243ng/ml。而取得治疗反应的患者血清BCMA水平均较前明显下降。接受CAR-BCMA T细胞治疗的MM患者的毒性反应与接受抗CD19 CAR T细胞治疗的白血病患者相似。

　　这一项临床试验首次证明靶向BCMA的CAR-BCMA T细胞有令人鼓舞的抗骨髓瘤效应。