名家面对面 共话乳腺癌内分泌治疗

       2015 年 9 月 17-20 日， 乳腺癌诊治 “名家面对面” 活动先后于厦门、 广州、 上海举行， 中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授、 复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授、 军事医学科学院附属医院江泽飞教授担任大会主席， 英国诺丁汉大学的约翰·罗伯逊(John Robertson)教授担任主要讲者， 与国内乳腺肿瘤领域专家共同探讨乳腺癌诊疗新技术和新策略， 现摘取部分内容以飨读者。

        绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌一线内分泌治疗策略探讨

        Robertson 教 授 指 出 ， 晚 期 乳腺癌不可治愈， 仅 20%的患者可存活 5 年以上。因此， 对于激素受体阳性的晚期乳腺癌患者， 只要没有威胁生命或对内分泌耐药的情况出现， 内分泌治疗应是这部分患者的首选。然而在中国， 一线使用内分泌治疗的比例仅 29%， 而韩国此比例高达 46%。

        在探讨晚期乳腺癌治疗策略时， Robertson 教授提及， 除了药物本身对疾病的作用以外， 还应考虑各种方案的治疗顺序可能带来的疗效获益。这就引出一个目前临床困惑的问题： 好的药物究竟应该被用于一线治疗还是等到患者进展以后再使用?通俗地说， 就是先吃好苹果还是等到好苹果烂了以后再吃?

        基 于 既 往 循 证 医 学 证 据 ，Robertson 教 授 认 为 ， 如 果 初 始 使用 非 甾 体 类 芳 香 化 酶 抑 制 剂(NSAI)治疗， 一线可选氟维司群、他莫昔芬或甾体类芳香化酶抑制剂(SAI);如 果 初 始 使 用 他 莫 昔芬治疗， 一线可选氟维司群、 NSAI或 SAI。

        BOLERO 2 研 究 为 观 察 辅 助NSAI 失败后， 依维莫司联合依西美坦组对照依西美坦单药组治疗晚期乳腺癌疗效的Ⅲ期多中心临床研究。结果提示， 辅助 AI 治疗失败后， 依西美坦单药组中位无进展生存期(PFS)为 2.8 个月。研究提示， NSAI 辅助治疗失败后， 换用SAI 疗效不佳， 可能与芳香化酶抑制剂(AI)的获得性耐药相关。而联 合 组 虽 较 单 药 组 显 著 延 长 了PFS， 但有≥10%的患者报告了188体育平台论坛 炎、 皮疹、 肺炎、 高血糖等不良事件， 甚至导致了较化疗药物更高的治疗终止率。此外， 目前在中国依维莫司尚未获批乳腺癌治疗适应证， 故临床应用需谨慎， 应综合考虑 患 者 获 益 和 毒 副 反 应 。BOLERO 2 研究的研究者认为， 联合治疗方案可能更适合于内分治疗不再敏感的患者。

        在中国开展的Ⅲ期多中心双盲随机对照的 China Confirm 研究则提示， 在经芳香化酶抑制剂(AI)治疗后复发转移患者亚组中， 氟维司群 500 mg 组可较 250 mg 组延长患 者 PFS 接 近 1 倍[5.8 个 月 对 2.9个月， 风险比(HR) =0.65]。

        氟维司群是一种新型的雌激素受体靶向内分泌药物， 能与雌激素竞争性结合雌激素受体， 结合力是他莫昔芬的 100 倍， 同时能下调和降解雌激素受体， 因此对于使用过 AI 后产生 ESR 1 突变的患者依然有效。基于目前的临床研究证据和基础医学对机理的探索，对于辅助 AI 失败后的患者， 换用另一种 AI 的获益可能有限， 氟维司群可能是更好的治疗选择。

        FEM-INT-01 研 究 证 实 来 曲唑和阿那曲唑对他莫昔芬治疗失败后的晚期乳腺癌患者疗效相当，两组中位至肿瘤进展时间(TTP)均为 5.7 个月。0020 和 0021 研究证明他莫昔芬治疗失败后， 氟维司群 250 mg 和阿那曲唑两组治疗患者 的 TTP 无 统 计 学 差 异(HR=0.95， P=0.48)。 以 上 研 究 提 示 氟维司群 250 mg 与 AI 治疗晚期乳腺癌患者的疗效相当。

        近 期 发 布 的 CONFIRM 则 证实， 氟维司群 500 mg 的疗效优于氟维司群 250 mg(TTP 为氟维司群500 mg 组 8.1 个 月 对 氟 维 司 群250 mg 组 5.6 个月)， China Confirm研究亦提示氟维司群 500 mg 剂量可延长患者 PFS。因此， 他莫昔芬治疗失败后， 可考虑选择氟维司群500 mg 治疗。

        FIRST研究结果或将改变晚期乳腺癌内分泌治疗临床实践

        FIRST 研究纳入 205 例绝经后雌激素受体晚期乳腺癌患者， 旨在比较氟维司群 500 mg 与阿那曲唑1 mg 一线治疗的疗效差异。结果提示， 氟维司群组患者的 TTP 较阿那曲唑组显著延长 10.3 个月(23.4个 月 对 13.1 个 月 ，HR=0.66，P=0.01)， 总生存期(OS)也较阿那曲唑组显著延长 5.7 个月(54.1 个月对 48.4 个月， HR=0.70， P=0.041)，提示氟维司群显著延长晚期乳腺癌患者总生存。

        对比晚期乳腺癌一线单药内分泌治疗的相关研究， 可发现氟维司群500 mg 组 患 者 的 TTP(23.4 个 月 ，FIRST 研究)长于阿那曲唑(13.1 个月， FIRST研究)、 他莫昔芬[5.8个月，J Clin Oncol 2008, 26(30): 4883]、 来曲唑[9.4 个月， J Clin Oncol. 2003,21(11): 2101]和依西美坦[9.9 个月，J Clin Oncol 2008, 26(30): 4883]， 中位 OS 也 有 同 样 趋 势(氟 维 司 群500 mg 54.1个月、 他莫昔芬 43.3个月、 依西美坦 37.2 个月、 阿那曲唑48.4个月、 来曲唑34个月)。

        Robertson 教 授 认 为 ， 基 于 以上证据， 晚期乳腺癌内分泌治疗的顺序值得被再次探讨， 氟维司群一线治疗或可带来更好的疗效获益。

        正在进行中的双盲、 双模拟、多中心Ⅲ期 FALCON 研究将比较氟维司群和阿那曲唑用于治疗绝经后雌激素受体阳性和(或)孕激素受体(PR)阳性局部进展或远处转移、 但未接受过任何激素治疗的初治晚期乳腺癌患者的疗效， 其研究结果值得期待， 或将进一步改变晚期乳腺癌内分泌治疗临床实践。

        内分泌耐药治疗策略探讨

        导致内分泌耐药的许多潜在通路已经得到揭示， 如人表皮生长因子受体 2(HER2)、 表皮生长因子受体(EGFR)、 胰岛素样生长因子Ⅰ受体(IGF-ⅠR)、 成纤维生长因子受体(FGFR)及其相关的下游通路如磷脂酰肌醇 3-激酶(PI3K) -蛋白激酶 B(AKT)通路和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路都在雌激素受体阳性乳腺癌的内分泌治疗耐药中发挥一定的作用。以上结果提示， 进行临床前研究获得支持性数据非常重要， 但目前尚未发现占据主导地位的单个通路。

        Robertson 教 授 最 后 再 次 强调， 对于绝经后雌激素受体阳性晚期乳腺癌患者， 若疾病不危及生命， 应采取一线内分泌治疗， 疾病进展后应考虑二线乃至三线内分泌治疗。若疾病危及生命或三线内分泌治疗仍无获益， 则考虑化疗。疾病进展缓慢、 无病生存期(DFS)大于 2 年、 骨转移和(或)软组织转移患者应首选内分泌治疗， 有无内脏转移则对内分泌治疗的临床获益率没有影响， 故对于 大 部 分 内 脏 转 移(除 外 10%内脏危象者)患者都应该给予内分泌治疗的机会。

        对于辅助治疗进展后的一线药物选择， 应选择不同作用机制的药物， 辅助 AI 治疗进展后， 应选择 雌 激 素 受 体 下 调 剂(氟 维 司群)， 而不应在同一作用机制的 AI间互换。同时应考虑进展后是否存在基因突变导致耐药情况， 最终根据临床研究的循证证据来选择 合 适 的 治 疗 药 物 。