妇科肿瘤的诊治进展

吴令英 教授

       卵巢癌的诊治进展

        卵巢癌诊断与治疗中存在的难点依然是研究的热点问题。绝大多数卵巢癌的治疗需要手术联合化疗的综合治疗。对于晚期癌就是减瘤术， 这一概念已经深入人心多年， 可是手术的时机如何把握?新辅助化疗适合哪些患者?中国医学科学院肿瘤医院的吴令英教授在题为《卵巢癌初始治疗决策》的报告中介绍了今年 7 月份《柳叶刀》(Lancet)上发表的一项Ⅲ期随机临床研究的结果(Lancet2015,386:249)， Kehoe 等 人 的 这 项 研 究以 550 例 初 治 的 晚 期 卵 巢 癌 患 者 为 对象， 随机分为新辅助化疗后手术+化疗与直接手术+化疗两个组， 目的是探讨最佳手术时机以及新辅助化疗对生存的影响。结果表明， 两组的生存期没有差异， 且新辅助化疗组术后严重并发症及死亡的发生率明显低于直接手术组， 再一 次 验 证 了 2010 年《新 英 格 兰 医 学 杂志》(N Engl J Med)上发表的新辅助化疗不影响晚期卵巢癌患者预后的结论。同时， 吴教授结合自身的临床经验， 介绍了如果妇科查体盆腔包块十分固定、 或者CT 等影像学检查提示盆腹腔大网膜广泛转移、 或肝转移病灶难以切净等， 患者可能不适合直接手术， 可先行新辅助化疗再手术。湖南省肿瘤医院的王静教授也介绍了 MD 安德森癌症中心根据腹腔镜探查结果进行评分， 并决定直接手术还是先行新辅助化疗的经验。该腹腔镜评分系统包括的指标有腹膜、 横隔、 网膜、 肠系膜、 肝转移瘤的情况、 胃和肠道受侵的情况。这一评分系统使得卵巢癌初次减瘤术的完全切除率(R0)明显上升， 达 84%。国内也有部分医院对晚期卵巢癌行腹腔镜探查， 以明确诊断、 并评估能否满意减瘤; 如不能满意减瘤， 则先行新辅助化疗， 化疗后肿瘤缩小再考虑手术。这不但有助于提高满意减瘤的比例， 还有助于评价化疗的疗效。但是， 在我国现有的医疗条件下， 晚期卵巢癌广泛开展腹腔镜探查术还有较多的限制，根据临床查体与影像学检查能够初步判断难以达到理想减瘤的患者， 可在取得病理学证据后行新辅助化疗再手术。

        紫杉醇联合铂类的化疗在卵巢癌辅助化疗中的地位已经确立了近 20 年， 但化疗剂量、 给药途径等等的改变可以有助于提高疗效、 降低毒副反应。比如，Katsumata 等人的研究显示， 常规的 3 周给药间隔改为每周给药间隔的时候， 如果加大紫杉醇的剂量强度， 紫杉醇每周给药 80 mg/m2， 则可以改善总生存期， 但血液毒性等明显加重(Lancet 2009,374:1331)。对于一些年老体弱者， 连普通剂量的 3 周化疗都难以耐受者如何在获得较 好 疗 效 的 同 时 效 降 低 化 疗 的 风 险呢 ? 2014 年 发 表 在《柳 叶 刀·肿 瘤 学》(Lancet Oncol)上的一项多中心Ⅲ期随机 分 组 研 究 提 示 ， 紫 杉 醇 周 疗 联 合 卡铂周疗的静脉给药方案[紫杉醇 60 mg/m2 +卡铂(AUC 2)、 每周 1 次， 共 18 次]与传统 3 周方案(6 个周期)疗效相当， 但是患者的耐受性更好。该研究结果给这些患者增加了一项治疗选择， 使我们能够针对每例患者自身的特点，给予更适合的个体化治疗。

        绝 大 多 数 卵 巢 癌 患 者 都 要 经 历 复 发 。 复发后的治疗有一定原则可以遵循。中国医学科学院北京协和医院的潘凌亚教授详细介绍了复发卵巢癌的综合治疗。她指出， 铂类敏感的复发卵巢癌可以考虑再次手术， 但术前充分评估十分重要， 做到无肉眼残存肿瘤是手术的目的， 同时也要考虑患者的耐受程度及对其生活质量的影响。另外， 铂敏感复发卵巢癌的化疗仍然首选含铂联合方案， 而铂耐药复发卵巢癌则可选择二线药物， 如多柔比星脂质体、 紫杉醇周疗、 拓扑替康、 吉西他滨、 口服依托泊苷和靶向治疗等。

        靶 向 治 疗

        仍 然 是 卵 巢 癌 治 疗 的 热 门 话题。来自重庆市肿瘤医院的周琦教授在《卵巢癌的靶向治疗》的报告中不但总结了靶向治疗的 研 究 结 果 ， 还 指 出 分 子 水 平 的 研 究 结 果 显示， 卵巢上皮癌具有不同亚型的生物学和基因组学特征; 并以奥拉帕尼(olaparib)为例， 指出针 对 具 有 BRCA1/2 胚 系 或 体 系 突 变 者 的 治 疗效果更好。将来奥拉帕尼在卵巢癌中的应用需要解决的问题还有很多， 例如应作为一线维持治疗还是二、 三线的治疗?是单药还是联合化疗?除了 BRCA1/2 胚系或体系突变者外， 存在同源重组修复障碍的其他患者是否同样适合使用?周教授指出， 在精准医学时代， 针对肿瘤分子水平的改变给予有效的治疗是提高疗效、 改善预后的重要策略之一。

        宫颈癌的诊治进展

        针对早期宫颈癌手术的 Q-M 分型， 广西医科大学附属肿瘤医院的阳志军教授和李力教授进行了详尽的介绍。报告指出， 以往子宫切除手术的分型主要采用 Piver 分型， 但随着保留神经手术、 广泛宫颈切除及腹腔镜手术等新的手术 方 式 的 出 现 ，该 分 型 存 在 一 定 的 局 限 性 。Q-M 分型基于三维解剖结构将不同切除范围的子宫切除术分为以下 4 型。A 型： 在输尿管内侧、 宫颈部横断宫旁组织; 近子宫切除宫骶韧带和膀胱宫颈韧带; 阴道切除一般在 1 cm以内，不切除阴道旁组织; 不游离输尿管， 以直视或触诊方式确定其位置及走行。B 型： 切除宫颈旁组织至输尿管水平; 部分切除宫骶韧带和膀胱宫颈韧带; 切除阴道切缘距肿瘤至少 1 cm;切开输尿管隧道前鞘， 暴露输尿管， 向外侧牵拉 。 C 型 ： 切 除 宫 颈 旁 组 织 至 髂 内 血 管 ; 直 肠旁切断宫骶韧带; 膀胱旁切断膀胱宫颈韧带;切除距肿瘤 1. 5～2 cm 的阴道及阴道旁组织;完全游离输尿管。D 型： 切除宫颈旁组织近盆壁; 完全切除宫骶韧带和膀胱宫颈韧带; 根据病变累及阴道情况切除阴道， 保证切缘阴性;完全游离输尿管。根据保留腹下神经丛和单侧或双侧盆腔神经丛的情况将手术类型再细分为Ⅰ～Ⅳ型。新手术分型的推广将更有利于临床实践和学术交流。

        哈 尔 滨 医 科 大 学 附 属 肿 瘤 医 院 的 娄 阁 教授针对新辅助化疗在宫颈癌中的应用进展进行了系统的分析和报告。娄教授指出， 美国国家综合癌症网络(NCCN)的宫颈癌诊治指南尚未推荐新辅助化疗作为宫颈癌常规治疗的一部分， 但在欧洲、 亚洲及拉丁美洲等一些国家，新辅助化疗后手术已经成为局部晚期宫颈癌治疗的重要组成部分。他总结了国际、 国内用于 宫 颈 癌 新 辅 助 化 疗 的 方 案 ， 包 括 紫 杉 醇/顺铂、 博来霉素/长春新碱/顺铂、 氟尿嘧啶/顺铂、紫杉醇/异环磷酰胺/顺铂等。总的来讲， 新辅助化疗在宫颈癌中取得了较好的缓解率， 也有报告显示部分患者通过新辅助化疗联合手术的方法成功地保留了生育功能。但宫颈癌新辅助化疗仍有较多问题有待解决， 如新辅助化疗联合手术后辅助放疗的指征有待明确， 如何预测新辅助化疗的敏感性， 哪些患者新辅助化疗后手术有可能延长生存期等等。

        在中晚期宫颈癌的治疗中， 放疗具有不可替代的地位。传统放疗因肿瘤靶区剂量受到正常器官放射耐受性的制约而无法提高。随着计算机技术及影像学的进步， 放疗不断向着精确化方向发展。精确放疗技术的成功实施基 于 治 疗 准 确 性 的 控 制 ， 包 括 靶 区 的 准 确 定义、 治疗中靶区变化和器官移动的应对、 摆位及质量控制， 严格按照规范实施是获得较好疗效的保障。来自中国医学科学院肿瘤医院的黄曼妮教授结合国际辐射单位与测量委员会(ICRU)83 号文件及 2015 年 NCCN 指南对宫颈癌术后放疗和根治性放疗靶区勾画的专家组共识进行了详细介绍; 同时还介绍了图像引导下 的 自 适 应 三 维 近 距 离 放 疗(IGABT)中 涉 及的重要定义以及勾画肿瘤和重要器官的标准，MRI 检查被推荐为 IGABT 首选成像方式。特别指出， 精确化、 个体化的放疗方式在宫颈癌的治疗中逐步显示出明显的优势， 是今后放疗发展的趋势， 仍需要细化治疗标准， 对提高我国宫颈癌调强放疗的整体水平具有重要意义。

        子宫内膜癌的诊治进展

        在子宫内膜癌的治疗方面， 复旦大学附属肿瘤医院的吴小华教授就子宫内膜癌治疗中的焦点问题进行了深入的分析和阐述。报告指出， 系统的腹膜后淋巴结切除仍是子宫内膜癌分期手术的重要内容， 但部分早期低危子宫内 膜 癌 患 者 可 以 选 择 不 行 常 规 淋 巴 结 切 除术 。 关 于 前 哨 淋 巴 结(SLN)的 研 究 在 子 宫 内膜 癌 中 也 取 得 了 一 定 的 成 果 ，有 研 究 报 告 ，SLN 的总检出率可达 80%， 但其实施技术仍有待提高。部分早期子宫内膜癌患者的术后辅助治疗仍存争议， 尤其是具有高-中危因素的患 者 。 吴 教 授 重 点 介 绍 了 GOG 249、JGOG2033 的研究结果， 两项研究均认为具有高-中危因素(年龄、 深肌层受侵、 组织学分级 2～3、脉管瘤栓、 浆液性癌或透明细胞癌)的早期子宫 内 膜 样 腺 癌 患 者 可 从 术 后 辅 助 化 疗 中 获益。JGOG 2033 研究中纳入 385 例可评价疗效的 Ⅰc～Ⅲc 期[按 照 国 际 妇 产 科 联 合 会(FI⁃GO)1988 年分期标准]子宫内膜癌， 随机分为两组： 术后盆腔放疗组或辅助化疗组(环磷酰胺/多 柔 比 星/顺 铂)(Gynecol Oncol 2008,108:226)。分层分析的结果显示,在高-中危患者中(G3 或年龄超过 70 岁的Ⅰc 期患者， 以及Ⅱ～Ⅲa 期患者)， 术后辅助化疗的 5 年无进展生存(PFS)率 和 总 生 存(OS)率 较 放 疗 组 升 高 约15%(PFS 率: 83.8% 对 66.2%, P = 0.024, HR=0.44; OS 率: 89.7% 对 73.6% , P = 0.006, HR=0.24)。 在 2014 年 美 国 妇 科 肿 瘤 组 年 会(SGO)上作为最新揭晓临床研究(late-breaking)报告的 GOG 249 研究中， 具有上述高-中危因素的601 例早期子宫内膜癌患者被纳入研究。随机分 为 两 组 ： 盆 腔 放 疗 组 和 阴 道 穹 窿 后 装 放 疗(VCB)后紫杉醇/卡铂(TC)静脉化疗 3 个疗程组(VCB/TC)。中位随访 24 个月后， 两组的无复 发 生 存 率 相 当(82%对 84%)， 治 疗 的 完 成情况亦相当。研究认为， 对于具有高-中危因素 的 早 期 子 宫 内 膜 癌 患 者 而 言 ， 盆 腔 放 疗 和VCB/TC 均可作为治疗选择。

        论文交流环节

        除 了 专 家 的 精 彩 报 告 ，中 青 年 医 师 的论 文 交 流 内 容 可 圈 可 点 。 来 自 复 旦 大 学妇 产 科 医 院 的 白 杨 医 师 和 中 国 医 学 科 学院 肿 瘤 医 院 的 袁 光 文 医 师 分 别 报 告 了 卵巢 单 胚 层 畸 胎 瘤 和 宫 颈 恶 性 黑 色 素 瘤 的临 床 病 例 特 点 。 纳 入 卵 巢 单 胚 层 畸 胎 瘤中 卵 巢 甲 状 腺 肿 和 卵 巢 类 癌 共 52 例 ，回 顾性 分 析 结 果 显 示 多 数 患 者 无 症 状 ，部 分 有下 腹 隐 痛 、不 规 则 阴 道 出 血 ，或 者 发 现 盆腔 包 块 ，血 清 CA 125 正 常 或 者 轻 度 升 高 ，临 床 表 现 各 异 ，缺 乏 特 征 性 。 卵 巢 类 癌 多发 生 于 围 绝 经 期 ，而 卵 巢 甲 状 腺 肿 的 发 病年 龄 不 定(12 ～ 75 岁)。 诊 断 主 要 依 靠 病理 检 查 ，手 术 是 主 要 的 治 疗 方 法 。 宫 颈 恶性 黑 色 素 瘤 罕 见 ，不 规 则 阴 道 出 血 为 主 要表 现 。 14 例 患 者 的 中 位 发 病 年 龄 是 59.5岁 ，预 后 差 ，Ⅰ 期 、Ⅱ 期 和 Ⅲ 期 患 者 的 中 位生 存 期 分 别 为 25.0、 24.0、 10.0 个 月 。 广 泛性 子 宫 切 除 + 盆 腔 淋 巴 结 清 扫 术 有 助 于改 善 预 后 。 这 些 针 对 罕 见 妇 科 肿 瘤 的 病例 报 告 为 以 后 临 床 中 遇 到 类 似 患 者 的 处理 提 供 了 宝 贵 的 经 验 。

        误 诊 误 治 的 病 例 交 流 更 为 宝 贵 ， 有 助 于减少临床类似错误的重复发生。来自中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院的谢宇医师分享了子宫颈癌肾转移的误诊分析及文献复习结果 。 对 于 既 往 有 宫 颈 癌 病 史 的 患 者 出 现 发热、 腰部钝痛或肉眼血尿后， 除了考虑肾原发疾 病 外 ， 还 要 想 到 宫 颈 癌 肾 转 移 的 可 能 。 这类患者容易误诊， 预后较差， 10 例患者均在转移后的 12 月内死亡。肾切除手术延长生存的意义不能确定， 但有助于改善生活质量。

        小结

        CSCO 2015 妇 科 肿 瘤 专 场 会 议 已 经 圆 满画 上 了 句 号 ， 参 会 人 员 收 获 良 多 。 遗 憾 之 处在 于 时 间 较 短 ， 专 家 述 评 及 参 会 论 文 的 交 流讨 论 略 显 仓 促 。 希 望 明 年 能 有 更 多 的 时 间和 机 会 ， 给 来 自 全 国 的 同 道 们 更 加 充 分 的 沟通 机 会 ， 共 同 进 步 ， 从 而 推 动 我 国 妇 科 肿 瘤的诊治水平不断提高。