HER2阳性乳腺癌治疗研究进展

孙晓 教授

      新辅助抗HER2治疗

        在新辅助抗 HER2 治疗中， 有很多能够改变临床实践的研究结果。双靶向的新辅助治疗为我们提供了很多的期待和前景。

        新辅助抗 HER2 单靶向治疗： 曲妥珠单抗联合化疗仍是经典治疗方案

        目前， 病理完全缓解(pCR)的定义为 ypT0+ypN0。pCR 是 HER2 阳性新辅助 治 疗 的 长 期 疗 效 最 重 要 的 预 后 因子， HER2 阳性乳腺癌患者新辅助治疗后达到 pCR 者比未达到 pCR 者预后更好。pCR 已成为美国食品与药物管理局(FDA)批 准 新 药 上 市 的 终 点 指 标 ，可加速新治疗方案的审批。

        MADCC2007 研 究 、 NOAH 研 究 研究结果均显示， HER2 阳性乳腺癌患者的新辅助化疗中加入曲妥珠单抗治疗可以显著提高 pCR 率。另外， NOAH 研究还显示， pCR 率的提高可以转化为生存 获 益 。GeparQuinto 研 究 显 示 ， 蒽 环类、 紫杉类药物联合曲妥珠单抗新辅助治疗较联合拉帕替尼治疗可获得更高的 pCR 率(50.4%对 35.2%， P<0.05)。新辅助抗 HER2 双靶向治疗： 可带来更高 pCR 率， 进而改善部分患者预后

        在 NSABP B-41 研究中， 入组患者在应用 4 个周期多柔比星和环磷酰胺后， 被随机分配到曲妥珠单抗、 拉帕替尼或曲妥珠单抗+拉帕替尼组， 同时联用 紫 杉 醇 每 周 治 疗 。 结 果 显 示 ，抗HER2 双 靶 向 治 疗 虽 然 会 带 来 花 费 和毒性的增加， 但带来更高的 pCR 率(分别为 49.4%、 47.4%、 60.2%)。

        CHERLOB 研 究 评 价 了 HER2 阳性 乳 腺 癌 患 者 术 前 接 受 以 蒽 环 类 为基础化疗方案联合曲妥珠单抗、 拉帕替尼或曲妥珠单抗+拉帕替尼的疗效和 安 全 性 ， pCR 的 比 例 从 曲 妥 珠 单 抗组 的 25.0% 和 拉 帕 替 尼 组 的 26.3% 提升 至 双 重 HER2 抑 制 剂 的 46.7% ，为双 靶 向 药 物 的 优 势 提 供 了 新 的 数 据支 持 。 包 含 拉 帕 替 尼 治 疗 的 患 者 腹泻、 皮肤病、 肝脏毒性反应更加频繁，无心力衰竭病例出现。

        NeoALTTO 研究中， 入组患者被随机分为曲妥珠单抗组、 拉帕替尼组、 曲妥珠单抗+拉帕替尼组， 接受抗 HER2 治疗的同时应用紫杉醇治疗， 手术后患者应用 FEC 方案(5-氟尿嘧啶+表柔比星+环磷 酰 胺)。 研 究 结 果 显 示 ，联 合 组 的 pCR 率(46.8%)高于曲妥珠单抗单药组(27.6%)和拉帕替 尼 单 药 组(20.0%)。 但 NeoALTTO 双 重 抗HER2 治疗提升的 pCR 率没有转化为 ALTTO 研究的生存获益。不同单药或联合治疗组间的无复发生存(RFS)和总生存(OS)没有差异， 但从新辅助治疗中获得 pCR 者的 RFS(P=0.0003)和 OS(P=0.005)较未获得 pCR者有所改善。

        NeoSphere 研究评估了 4 个周期的曲妥珠单抗+多西他赛、 帕妥珠单抗+多西他赛、 帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛、 帕妥珠单抗+曲妥 珠 单 抗 治 疗 的 疗 效 。 研 究 显 示 ， 帕 妥 珠 单抗 + 曲 妥 珠 单 抗 + 多 西 他 赛 治 疗 的 pCR 率 为45.8%， 曲妥珠单抗联合化疗组为 29.0%， 帕妥珠单抗联合组为 24.0%， 双靶向不含化疗组则仅为 17.0%。帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛组与曲妥珠单抗+多西他赛组的 3 年无病生存(DFS)率 分 别 为 92%和 85%[风 险 比(HR)=0.60]， RFS 率分别为 90%和 86%(HR=0.69)。研究结果也支持 pCR 与长期生存改善相关。

        新 辅 助 抗 HER2 靶 向 治 疗

        联 合 抗 血 管 生 成 治疗： 抗血管生成治疗未延长 PFS 期AVEREL 研 究 的 受 试 者 被 随 机 分 为 接 受多 西 他 赛 + 曲 妥 珠 单 抗 +/- 贝 伐 珠 单 抗 治 疗组 。 联 合 贝 伐 珠 单 抗 组 和 不联合贝伐珠单抗组 的 无 进 展 生 存(PFS)期 分 别 为 13.7 个 月 和16.5 个 月 ，两 组 间 HR 为 0.82(P=0.0775)。 因此， 贝伐珠单抗联合多西他赛和曲妥珠单抗并不能显著改善患者 PFS。

        晚期 HER2 阳性乳腺癌的治疗晚期

        HER2 阳性乳腺癌的一线治疗： 帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗及多西他赛可作为首选方案

        美 国 国 立 综 合 癌 症 网 络(NCCN)指 南 推荐帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗及紫杉类药物作 为 HER2 阳 性 转 移 性 乳 腺 癌 患 者 的 一 线 首选方案。帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗及多西他赛作为 NCCN 指南推荐的 1 类证据推荐， 而帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗及紫杉醇作为 2A类 证 据 。 指 南 的 推 荐 是 基 于 CLEOPATRA 研究， 该研究比较了帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗及 多 西 他 赛 作 为 HER2 阳 性 转 移 性 乳 腺 癌 患者的疗效。相对于曲妥珠单抗及多西他赛治疗 组 ， 帕 妥 珠 单 抗 的 加 入 明 显 改 善 了 PFS， 平均 PFS 期 延 长 了 6.1 个 月(12.4 个 月 对 18.5 个月， HR=0.62)。经过平均 30 个月的随访时间，含帕妥珠单抗组显示出明显的生存获益(降低34%的 死 亡 风 险 ， HR=0.66)。 与 对 照 组 相 比 ，帕 妥 珠 单 抗 组 的 主 要 不 良 反 应 是 腹 泻 、黏 膜炎、 发热性中性粒细胞减少和皮肤干燥。

        另外， 对于激素受体(ER)阳性、 HER2 阳性患者， 建议初始治疗选择内分泌治疗(内脏危象除外)。靶向治疗联合内分泌治疗的研究十分有限， 对于 HER2 阳性 ER 阳性的绝经后患者，有证据表明曲妥珠单抗或拉帕替尼联合芳香化酶抑制剂(AI)治疗可以延长 PFS 期。TAnDEM研究显示， 相比单药阿那曲唑治疗组， 曲妥珠单抗 联 合 阿 那 曲 唑 明 显 改 善 PFS(4.8 个 月 对 2.4个月)， 尽管联合治疗组的 3~4 度不良事件发生率更高(23%对 5%)。另一项研究显示， 拉帕替尼联合来曲唑可以延长转移性乳腺癌的 PFS 期(8.2 个月对 3.0 个月)， 同样 3~4 度不良事件在联合给药组更常见。

        既往接受过曲妥珠单抗治疗晚期乳腺癌患者的抗 HER2 治疗： T-DM1 可作为首选

        对 于 既 往 接 受 过 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 晚 期 乳腺 癌 患 者 ， NCCN 指 南 推 荐 T-DM1 作 为 其 首选 方 案 。 EMILIA 研 究 评 估 了 T-DM1 对 比 拉帕 替 尼 联 合 卡 培 他 滨 治 疗 HER2 阳 性 乳 腺 癌或 转 移 性 乳 腺 癌 患 者 的 安 全 性 和 疗 效 。 该研 究 发 现 T-DM1 可 以 显 著 改 善 患 者 的 PFS和 OS。 相 比 拉 帕 替 尼 联 合 卡 培 他 滨 组 ，T-DM1 可 以 明 显 改 善 患 者 的 PFS(9.6 个 月对 6.4 个 月 ，HR=0.65)。 中 期 分 析 表 明 ，T-DM1 可 以 显 著 改 善 患 者 OS，分 层 死 亡 风险 HR 为 0.62。 MARIANNEA 研 究 的 入 组 患者 被 随 机 分 入 曲 妥 珠 单 抗 + 紫 杉 类 药 物 组 、T-DM1+ 安 慰 剂 组 及 T-DM1+ 帕 妥 珠 单 抗组 。 3 组 患 者 的 PFS 期 分 别 为 13.7 个 月 、14.1 个 月 、 15.2 个 月(相 对 于 前 两 组 P 值 分 别为 0.14 和 0.31)， 3 级 以 上 不 良 反 应 的 发 生 率分别为 54.1%、 45.4%、 46.2%。

        早期 HER2 阳性乳腺癌的辅助治疗

        细胞毒药物联合 1 年曲妥珠单抗治疗是优先推荐的方案在曲妥珠单抗辅助治疗乳腺癌方面， 5 项大型临床研究(NSABP B-31 试验、 NCCTG N9831试验、 HERA 试验、 BCIRG 006 试验和 FINher 试验)共入组超过 1.3 万例患者， 比较了应用与不应用曲妥珠单抗辅助治疗的差别， 同时还比较了应用曲妥珠单抗 1 年与 2 年的差别， 同时还有曲妥珠单抗与化疗同步或序贯应用的差别。结果显示， 曲妥珠单抗辅助治疗 1 年， 可显著降低乳腺癌复发风险和死亡风险。综合 NCCN 指南、圣加仑(St.Gallen)专家共识， 细胞毒药物联合 1年 曲 妥 珠 单 抗 治 疗 是 目 前 优 先 推 荐 的 早 期HER2 阳性乳腺癌患者的辅助治疗方案。

        小肿瘤的争议肿瘤大小通常是复发风险低的表现， 但在HER2 过 表 达 的 乳 腺 癌 患 者 中 ，即 便 肿 瘤 为T1a~b， HER2 阳性仍增加了 15%~30%的复发风险。目前， 对于小肿瘤的靶向治疗， St.Gallen 专家共识认为， 对 T1b 及以上或淋巴结阳性者应当使用抗 HER2 治疗; NCCN 指南认为， 对 T1c 以上或淋巴结阳性者应当使用抗 HER2 治疗， 对 T1b或 T1a 且淋巴结阳性者可以考虑使用抗 HER2治疗(2015 年第 3 版指南已进行修改); 而中国抗 癌 协 会 则 认 为 对 T1c 以 上 患 者 应 当 使 用 抗HER2 治疗， T1b 者可考虑使用抗 HER2 治疗。

        APT 研究(紫杉醇联合曲妥珠单抗用于辅助治疗 HER2 阳性、 淋巴结阴性乳腺癌的Ⅱ期临床试验)中位随访 3.6 年的数据显示， 肿瘤小于 3 cm 者 的 3 年 DFS 率 为 98.7% 。 研 究 中 ，T1a、 T1b、 T1c、 T2 期 患 者 比 例 分 别 为 16.7% 、30.5%,、 41.6%、 8.9%。尽管是单臂非随机研究，且存在 ER 阳性者比例高、 随访时间有限的局限 性 ，但 2015 年 第 3 版 NCCN 指 南 还 是 基 于APT 研究改变了对 T1aN0 期 HER2 阳性者的推荐， 由不需要接受曲妥珠单抗治疗改变为可以考 虑 接 受 曲 妥 珠 单 抗 联 合 化 疗(2B 类 证 据)。因此， 最新版 NCCN 指南认为， 即便对于很小的肿瘤， 只要是 HER2 阳性， 也可以考虑尽量采用抗 HER2 治疗。

        后续强化治疗的争议

        ExteNET 研究证实了新型酪氨酸激酶抑制剂来那替尼的后续强化作用。对于 HER2 阳性接受过新辅助化疗及曲妥珠单抗治疗、 并且在治疗后存在残留浸润性疾病的局部进展期乳腺癌患者， 后续应用来那替尼强化治疗 1 年后，浸润癌 2 年 DFS 率绝对差异为 2.3%(P=0.009)，导管原位癌(DCIS) 2 年 DFS 的绝对差异为 2.9%(P=0.002)。 相 对 于 ALTTO 和 HERA 研 究 ，ExteNET 研究为什么会得到阳性结果呢?研究者分析原因可能是由于来那替尼为不可逆的酪氨酸激酶抑制剂。但辅助抗 HER2 延长治疗使用来那替尼是否会成为标准治疗呢?由于DFS 阳性结果与曲妥珠单抗试验中 2 年随访数据相似， 且无 OS 数据， 其临床意义仍有限。