2015 CSCO骨与软组织肿瘤论坛 纪要

牛晓辉 教授

       2015 年骨肿瘤 NCCN 指南更新解读与新进展

        2015 年 版 美 国 国 立 综 合 癌 症 网 络(NCCN)骨肿瘤指南的更新， 是基于对目前最广泛应用的医学专业文献数据库 pubmed 的检索， 获得 2013 年 1 月 1 日至 2014 年 7 月 17 日之间发表 的 最 新 骨肿 瘤 相 关 重 要 文 献 ， 在 2014 年 版 指 南基础上进行的补充和修订。主要更新内 容 包 括 骨 肉 瘤 、尤 文 肉 瘤 、软 骨 肉瘤、 骨巨细胞瘤和脊索瘤等方面， 涵盖了最常见的原发恶性骨肿瘤。

        关于骨肉瘤的更新内容

        NCCN 新版指南在骨肉瘤的放疗方面补充了一些最新研究成果。头颈部骨肉瘤的研究显示， 对于不安全或不确定外科边界的患者， 在手术基础上增加辅助 放 疗 ， 可 以 提 高 局 部 控 制 率 和 生 存率。对于不可切除或不能完全切除的骨肉瘤， 放疗可有效提高局部控制率。最新研究显示， 镭-223 二氯(223RaCl2)是亲骨性放射性药物， 在转移和复发骨肉瘤的治疗中处于早期研究阶段。该药物在美国已经获准应用于去势抵抗性前列腺癌骨转移的治疗， 也有希望为复发或难治性骨肉瘤的治疗增加新的选择。

        对 于 复 发 性 骨 肉 瘤 ，经 过 化 疗 和(或)手术切除后， 仍然复发或进展的病例， 在 2014 版指南中， 下一步的推荐治疗方案依次为： 可能的手术切除、 最佳的支持治疗、 临床试验、 153Sm-EDTMP或姑息性放疗， 由于在骨肉瘤放疗方面取得了一些新的进展， 因此， 在 2015 年版指南中， 将 “最佳支持治疗” 一项由排在第 2 的位置移到最下面的位置， 即为最后的选择， 新指南更加推荐患者入组临床试验， 或接受姑息性放疗， 体现了更加积极的治疗策略。

        骨肉瘤的二线化疗是目前临床治疗领域的难点， 也是备受骨肉瘤临床和科研人员关注的问题， 但近期鲜有相关研究进展。因此， 2015 年版指南推荐的可供选择的二线治疗药物并没有新的变化， 仍包括如下药物， 例如多西他赛、 吉西他滨、 环磷酰胺、 依托泊苷、 拓扑替康、异环磷酰胺、 卡铂、 153Sm-EDTMP 和索拉非尼。

        在新版指南的解读中， 关于骨肉瘤的预后因素， 有如下更新内容： 一项最新研究发现， 体质指数(BMI)较高的骨肉瘤患者的总生存(OS)率比 BMI 正常的患者低， 胖瘦程度或许也与患者预后相关; 一项包括 4838 例骨肉瘤患者的大样本前瞻性新辅助化疗临床试验的荟萃分析显示， 女性患者的肿瘤化疗坏死率和总生存率高于男性， 儿童患者的预后优于青少年和成年人。肿瘤部位、 大小、 患者年龄、 有无转移、 化疗反应和外科边界是影响骨肉瘤的预后因素。

        2015 年指南新增加了骨外骨肉瘤的诊疗指南， 详细内容可参考 NCCN 的软组织肉瘤指南。

        关于尤文肉瘤的更新内容

        尤文肉瘤恶性程度高， 患者预后差， 特别是肿瘤复发、 转移和治疗后进展， 是亟待解决的课题。对于原发治疗后疾病进展的尤文肉瘤，2014 年版指南推荐 “应用放疗和(或)手术达到局部控制或姑息治疗”， 而 2015 年版指南增加了 “考虑” 两字， 说明此项治疗为 “已非必须”，而后续的治疗仍推荐化疗或最佳支持治疗。

        一些临床试验显示， 包含放线菌素在内的多药化疗在尤文肉瘤的治疗中取得一定效果。关于初治即有转移的尤文肉瘤的治疗， 指南推荐 VAdriaC 方案(长春新碱、 多柔比星和环磷酰胺)， 其中的多柔比星具有明显的心脏毒性， 因此， 新指南提出， 如果因为心脏毒性而使得多柔 比 星 的 应 用 受 限 ， 可 以 考 虑 用 放 线 菌 素 替代。约 30%~40%的尤文肉瘤患者会出现局部复发和(或)远隔转移， 预后很差。对于复发或难治性尤文肉瘤， 放线菌素、 伊立替康和替莫唑胺的综合治疗似乎显现出良好的效果和耐受性， 总体生存率达到 68.1%， 但新版指南并未将放线菌素加入推荐的二线治疗方案， 而是保留伊立替康和(或)替莫唑胺的方案， 其疗效还有待进一步证实。

        关于软骨肉瘤的更新内容

        软骨肉瘤的组织亚型较多， 不同亚型的生物 学 表 现 和 临 床 预 后 迥 异 ， 治 疗 方 案 也 有 差别， 2015 年版指南在这方面有新的补充。外周或 继 发 性 软 骨 肉 瘤 通 常 为 低 度 恶 性 ， 转 移 率低。最新研究证实， 尽管骨外黏液软骨肉瘤的局部复发和远隔转移率较高， 但是总体生存率较高。有数据提示， 肿瘤体积是影响预后的显著 因 素 ，随 肿 瘤 体 积 增 大 ，患 者 无 事 件 生 存(EFS)率显著降低。

        手术切除仍是软骨肉瘤治疗的基础， 对于可切除的高恶度或低恶度软骨肉瘤， 推荐广泛切除。对于影像学显示低侵袭性、 非骨盆的低度恶性软骨肉瘤， 可考虑行囊内刮除。除间叶性和退分化亚型之外， 其他亚型的软骨肉瘤不考虑化疗。新指南强调了放疗的重要性。一项最新的回顾性研究显示， 辅助放疗可以降低间叶性软骨肉瘤的局部复发率。另一项最新长期随访结果显示， 碳离子放疗可以提高颅底软骨肉瘤的局部控制率。

        新版指南提出， 在软骨肉瘤的发病机理和信号通路方面， 最新研究取得一定进展。研究显示， 大约半数软骨肉瘤以及几乎所有的奥利埃氏病(Ollier 病)和马法西综合征(Maffucci 综合征)病例， 与异柠檬酸脱氢酶(IDH1 或 IDH2)突变相关。另一项研究显示， 视网膜母细胞瘤通路的变化在大多数透明细胞、 未分化和间叶性软骨肉瘤中有表达。

        其他更新内容

        在骨巨细胞瘤方面， 2014 年指南指出： 对于可切除的病例首选切除; 对于不可切除或切除会导致不可接受的病残率的中轴骨病变， 推荐进行非手术治疗， 包括系列栓塞、 地诺单抗、 干扰素或聚乙二醇干扰素。新版指南与 2014 年指南不同的是， 对于经非手术治疗方法干预后仍然不可切除的病例， 不仅推荐持续应用地诺单抗， 而且可以应用系列栓塞、 干扰素或聚乙二醇干扰素等方法治疗， 增加了治疗选择的多样性。

        在脊索瘤方面， 新版指南强调了外科边界对于局部控制的重要性。Boriani 等报道一项可活动脊椎脊索瘤的外科治疗结果， 通过整块切除达到安全边界的病例， 经过 5 年以上随访后未见复发， 而所有接受囊内切除的病例均在术后 2 年内复发。

        在 骨 肉 瘤 和 尤 文 肉 瘤 患 者 的 检 查 评 估 方面， 2014 年指南建议对 12 岁以上患者进行生育咨询， 2015 年指南推荐将生育咨询用于所有不同年龄的患者。2015 年指南新增加了恶性骨肿瘤的的长期随访和监控的内容， 适用于 15~39 岁患者， 详细内容可参考 NCCN 青少年肿瘤指南。

        骨与软组织肿瘤中化疗药物的剂量强度与疗效

        到 20 世纪 90 年代， 骨肉瘤生存率已达到了平台期， 由于一线化疗药物种类有限， 如何利用现有几种化疗药物提高生存率， 这是许多学者考虑的问题， 这其中， 通过增加化疗药物剂量强度， 便是一种尝试。

        有学者回顾了 1976 年至 1995 年文献报道的协作组和著名骨肉瘤治疗中心治疗结果， 其中包括德奥骨肉瘤协作组(COSS)、 加拿大肉瘤学组(CSG)、 意大利里佐利医院及美国纪念斯隆-凯特林纪念癌症中心的报道。结果显示， 甲氨蝶呤剂量强度与 5 年无瘤生存率高度相关， 是预测骨肉瘤患者预后的主要指标， 大剂量甲氨蝶呤化疗组的患者预后较好。1996 年， Bacci 也认为多柔比星总剂量和大剂量甲氨喋呤影响患者预后。同样地， Bramwell 等将 98 例骨肉瘤随机分为两组，一 组 接 受 多 柔 比 星(25 mg/m2 连 续 3d) 和 顺 铂(100 mg/m2一次给药)， 共 6 个疗程， 而另一组接受大剂量甲氨蝶呤 8d后再用多柔比星和顺铂， 两组的单次多柔比星和顺铂剂量相等， 总的化疗时间亦相同， 由于第 2 组使用了大剂量甲氨蝶呤仅进行了 4 个疗程化疗， 使多柔比星和顺铂的剂量强度下降了 44.4%， 而且给药亦相对延迟， 结果发现 5 年生存率分别是 64%和 51%， 反映了药物剂量强度与化疗效果间的密切关系。此外， Uchida等经过对 67 例骨肉瘤患者 5 年的随访发现药物剂量强度对骨肉瘤患者预后的影响比加入新药的影响要大。虽然目前也仍有部分学者持不同意见， 但在骨肉瘤化疗中采用大剂量化疗已成获大多数人认可。

        此外， 于世英教授就骨与软组织肿瘤药物剂量强度与疗效的关系进行了详细讲解， 强调了对骨与软组织肿瘤严格遵守化疗剂量强度的重要性。骨肉瘤化疗方案主要依据是将不同作用机制、 不同毒性、 对骨肉瘤有确切效果的药物按照一定的规律联合应用以提高化疗效果。但是在制定和实施化疗方案时， 不仅要注意所选择的药物优劣， 更主要的是应理解和重视药物剂量强度(Dose Intensity)这一概念。剂量强度是指患者在接受某一化疗方案时， 在单位时间内获得的化疗药物剂量。任何因素造成的剂量减少或给药延迟均会影响最终化疗效果， 在不减少单位时间内单一药物剂量前提下， 不同自限毒性和作用机制的药物联合应用有利于克服肿瘤细胞的异质性， 减少耐药的产生， 提高化疗效果。目前在骨肉瘤治疗缺少新药的状况下， 如何能在可控制不良反应的基础上， 通过提高药物剂量强度来提高疗效是值得考虑的一条途径。

        骨与软组织肿瘤的靶向治疗端倪初现

        NCCN 指南中推荐将靶向药物用于骨与软组织肉瘤的治疗， 但疗效仍不理想， 可能是因为药物针对的靶点特异性不强、 功能不够关键所致。对于如何选择分子靶向治疗药物并克服耐药是目前亟需解决的问题。而近几年来在骨与软组织肿瘤中疗效获得认同的唯一靶向药物为denosumab。

        Denosumab 是一种特异性靶向核因子κB 受体活化因子配体(RANKL)的单克隆抗体， 其能抑制破骨细胞活化和发展， 减少骨吸收， 增加骨密度， 初始使用用于绝经后妇女骨质疏松症和骨 转 移 癌 的 治 疗 ， 具 有 较 好 的 安 全 性 和 有 效性。2013 年一项Ⅱ期临床研究提示， 手术不可切 除 的 骨 巨 细 胞 瘤 患 者 应 用 denosumab， 其 中96%(163/169 例)在平均随访 13 个月后无病情恶化; 手术切除可能造成严重并发症的骨巨细胞 瘤 患 者 中 ， 应 用 denosumab 后 经 手 术 治 疗 的患 者 有 62%(16/26 例)的 并 发 症 病 程 少 于 预期。基于此， 美国食品与药物管理局(FDA)将denosumab 批准用于手术不可切除的或手术切除可能造成严重并发症的骨巨细胞瘤患者的治疗。其常见严重不良反应有低磷水平、 低钙、 背痛、 肢端痛、 抑郁症、 肌肉骨骼痛和贫血， 最严重的不良反应为颌骨坏死， 目前报道发生率约为1%。严格把握骨巨细胞瘤应用靶向治疗的适应证， 监测长期应用 denosumab 的不良反应， 在恰当时机配合外科手术是值得注意的问题。

        骨与软组织肉瘤的二线治疗鲜有进展

        大剂量甲氨蝶呤、 异环磷酰胺、 多柔比星、顺铂是骨肉瘤化疗的四大经典药物， 多柔比星、异环磷酰胺仍为软组织肉瘤的标准一线化疗药物， 一线化疗后或多药耐药后并无标准治疗方案， 尽管多年来学者们进行了众多尝试但鲜有明显进展， 多西他赛联合吉西他滨， 白蛋白结合型紫杉醇、 培美曲赛有一定疗效但无突破性进展， 索拉非尼被 NCCN 推荐用于骨肉瘤的二线治疗， 软组织肉瘤中应用帕唑帕尼， 尚有国内临床试验结果尚未公布的安罗替尼均是目前可尝试的选择。