胃癌药物治疗进展

刘云鹏 教授

       化疗： 晚期胃癌治疗的基石

        胃癌的化疗近年来一直没有突破性进展， 一线推荐化疗方案存在地区差异 。 美 国 以 三 药 治 疗 为 主 [DCF 方 案(多 西 他 赛、 顺 铂 和 5-氟 尿 嘧 啶)]， 欧洲以两药为主或 ECF(表柔比星、 顺铂和 5-氟尿嘧啶)及其改良方案， 以中、日、 韩 为 代 表 的 亚 洲 国 家 主 要 采 用 两药 方 案(奥 沙 利 铂 或 者 替 吉 奥 联 合 铂类/紫杉类)。

        从整体疗效上来说， 三药联合略优于两药方案， 但毒性大， 仅适合少数身体状态好的患者; 联合方案中口服氟尿嘧啶类药物优于静脉， 替吉奥与卡培他滨等效。临床实践中应根据治疗目标选择适宜的化疗方案。

        ·术后辅助化疗两药联合是标准方案， 身体状态较差的患者可选择单药氟尿嘧啶类口服。

        ·对于肿瘤负荷大、 进展速度快， 需要尽快缓解症状的晚期患者， 或追求更大缓解和降期， 以提高手术切除率的患者， 可选择三药联合方案。

        ·一线之后的治疗与患者的总生存(OS)密切相关， 维持治疗虽然尚无高级别 证 据 ，但 可 能 是 延 长 无 进 展 生 存(PFS)期的有效途径。

        ·老 年 患 者 也 能 从 联 合 化 疗 中 获益， 但需要根据身体状态、 脏器功能、 基因和药代动力学特点， 区别对待并适当调整方案。

        分子靶向治疗： 艰难中前行

        针 对 人 表 皮 生 长 因 子 受 体 2(HER2)、 表皮生长因子受体(EGFR)、 血管内皮生长因子(VEGF)、 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、 c-MET 等靶点的药物在胃癌方面的研究相继开展， 然而，除曲妥珠单抗联合化疗一线治疗 HER2阳性胃癌取得显著疗效外， 其他Ⅲ期研究 均 为 阴 性 结 果 。 在 这 种 情 况 下 ，REGARD 和 RAINBOW 研究的阳性结果无疑让胃癌的靶向治疗重现曙光——研究证实了 ramucirumab[抗血管内皮生长因子受体 2(VEGFR2)人源化单克隆抗体]单药或联合紫杉醇二线治疗胃癌和胃食管结合部癌的有效性; 阿帕替尼(小分子 VEGFR2 酪氨酸激酶抑制剂)和瑞戈非尼(多激酶抑制剂)治疗一线/二线化疗失败的晚期胃食管结合部癌也取得了 阳 性 结 果 。 简 言 之 ， VEGF/VEGFR2是肿瘤血管生成的关键因子， 但抗血管生成治疗在胃癌一线治疗中的地位尚未确立， 未来仍须开展相应的临床研究。

        另一备受关注的靶点 c-MET 在胃癌 的 相 关 研 究 也 陆 续 进 行 。RILOMET-1 和 METGastric 研 究 探 讨 了rilotumumab[肝 细 胞 生 长 因 子(HGF)单 克 隆 抗体]一线治疗转移性胃或胃食管结合部腺癌的疗效， 然而 OS 结果令人失望， 且不良反应发生率更高。目前靶向 c-MET 的单克隆抗体在胃癌中的探索陷入困境， 但靶向 c-MET 的小分子酪氨酸激酶抑制剂在Ⅰ期研究中崭露头角， 例如针对 AMG337 的研究发现， 在 13 个 c-MET 扩增的胃/食 管 癌 患 者 中 ， 客 观 有 效 率(ORR)可 达 到62%， 其确切疗效有待进一步研究证实。

        免疫治疗： 抗 PD-1 治疗初显疗效

        胃癌是一种与感染密切相关的肿瘤， 存在肿瘤微环境免疫抑制的特点， 因此免疫治疗具有潜在价值。KEYNOTE-012 研究筛选了162 例复发或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌患者，采用免疫组化检测 PD-L1 的表达， 结果 65 例患者表达 PD-L1， 其中 39 例纳入研究。该研究初步证实了 PD-1 单抗 pembrolizumab 治疗晚期胃癌的疗效(ORR 为22.2%)和安全性。另外， 研究发现 PD-L1 的表达水平与 OS 相关， 可能成为预后预测指标。

        最近有学者根据全基因组测序提出了一个新的胃癌分子分型法， 将胃腺癌分为 4 型——EBV 感染型、 微卫星不稳定(MSI)型、 基因稳定(GS)型和染色体不稳定(CIN)型。其中 EBV 感染型胃癌存在PD-L1/2 的过表达， 提示此型胃癌患者抗PD-1 免疫治疗可能有效。

        腹腔灌注治疗： 有效控制胃癌腹膜转移

        由于腹膜-血浆屏障的存在， 全身化疗过程中大分子药物很难穿过腹膜到达腹腔内， 因而无法有效消灭腹腔中游离癌细胞、 控制腹膜种植性转移。腹腔灌注化疗作为一种辅助治疗手段， 使化疗药物在局部达到较高的药物浓度， 直接作用于定植在腹膜的肿瘤细胞和腹腔内的游离癌细胞， 抑制肿瘤种植和生长， 以及癌性腹水的产生。在此基础上发展起来的腹腔内温热化疗 (hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC)利用温热改变细胞膜的通透性， 增加瘤细胞对药物的吸收， 增强化疗药物的抗瘤效应，以达到更好的治疗效果。

        腹腔灌注化疗常用的药物包括氟尿嘧啶、顺铂、 紫杉类药物等。围手术期腹腔灌注及替吉奥辅助化疗能降低腹膜转移的风险。针对晚期患者， 替吉奥为基础的系统化疗联合紫杉醇等腹腔灌注能有效改善胃癌腹膜转移患者的预后。另外， 分子靶向药物(catumaxomab 和贝伐珠单抗)在治疗胃癌腹膜转移方面显示出良好的应用前景， 静脉滴注或腹腔灌注能快速控制癌性腹水， 期待更多临床研究的验证。

        转化性治疗： 开启胃癌治疗新契机

        近年来， 术前化疗正在广泛开展， 部分初始评估不能手术根治性切除的局部进展期胃癌，通过放化疗后使之降期， 可重新获得根治性切除的机会。另外， 由于结直肠癌肝转移手术治疗的进步， 也促进了对胃癌肝转移转化性治疗的探索。2014 年 5 月新修订的日本胃癌学会《胃癌诊疗指南》中指出， 胃癌肝转移并非胃癌手术的禁忌， 在转移灶个数较少， 且没有其他非治愈因素的情况下， 可以进行包括外科切除在内的综合治疗。胃癌腹膜转移一般不建议外科治疗， 但是对于腹腔转移瘤负荷较轻或腹腔游离癌细胞阳性患者， 通过手术联合围手术期综合治疗有可能给患者带来生存获益。对于伴有远处淋巴结转移的患者， 当淋巴结转移作为唯一不可治愈的因素时， 具备潜在的 R0 切除可能性， 应进一步探索手术价值。

        目前胃癌转化性治疗还有诸多问题悬而未决， 患者人群有限而表现多样， 如何合理地开展临床研究仍须进一步深入探讨。

        结语

       晚期胃癌目前仍 是 以 化 疗 为 主 的 综 合 治疗 ， 如 何 将 放 化 疗、 分 子 靶 向 治 疗、 免 疫 治 疗和 转 化 性 治 疗 有 机 地 结 合 起 来 尤 为 重 要 ， 这就 需 要 肿 瘤 内 科 医 生 与 外 科 、放 疗 科 、影 像科、 病理科等医生携起手来， 进行多学科讨论，并结合基因分型、 分子标志物等精准医疗手段对 患 者 进 行 全 程 管 理 ， 真 正 实 现 晚 期 胃 癌 个体化治疗。