2015年CSCO肝癌论坛会后报道

陈敏山 教授

肝癌靶向药物治疗风光不再， 困境重重

Abou-Alfa 教授主要就肝癌的靶向药 物 治 疗 进 行 了 回 顾 ， Abou-Alfa 教 授曾主导完成了索拉非尼的Ⅱ期临床研究和索拉非尼与多柔比星联合治疗的相 关 研 究 。 日 前 已 经 发 现 肝 细 胞 癌(HCC)在多达 11 条细胞信号通道中发生了基因突变， 这些基因突变都可能成为肝癌治疗的靶点， 而这些基因突变大多 出 现 在 了 Ras/Raf/MEK/ERK 通 路 。然而， 在索拉非尼后时代， 抗血管生成靶向药物出现了 “天花板” 效应， 治疗后的中位生存期(MST)没有进一步提高，多 项 Ⅱ期 临 床 研 究 的 MST 均 在 8~13.4个月之间[索拉非尼 9.2 个月、 舒尼替尼9.8 个 月 、贝 伐 珠 单 抗 8~12.4 个 月 、Linfanib10.4 个 月 、布 立 尼 布(Brivanib)10 个月]。Ⅲ期临床试验结果与Ⅱ期相似， MST 均在 6.5~10.7 个月之间; 而且与索拉非尼进行比较的多项Ⅲ期新药研究均告失败， 肝细胞癌的靶向药物研究陷入困境。

Abou-Alfa 教授在随后的索拉非尼与多柔比星联合治疗研究中发现了新的希望， 这是一项Ⅱ期临床实验研究，主 要 目 的 在 于 对 比 索 拉 非 尼(400 mg，po， bid)和多柔比星(60 mg/m2， iv， 21d)联合治疗的疗效与多柔比星单药的临床 疗 效 。 研 究 在 中 期 时 终 止 ， 因 为 中期 数 据 显 示 联 合 治 疗 组(索 拉 非 尼 +多 柔 比 星)的 疗 效 在 各 个 终 点 上 均 显著优于多柔比星单药组。联合组和单药 组 的 中 位 肿 瘤 进 展 时 间(TTP)分 别为 6.4 个月和 2.8 个月， MST 分别为 13.7个 月 和 6.5 个 月 ，两 组 的 不 良 反 应 相似 。 此 研 究 中 ，联 合 治 疗 组(索 拉 非尼+多柔比星)的 MST 高达 13.7 个月，这给肝癌靶向治疗带来新的希望。然而， 事实是残酷的， 之后联合索拉非尼和多柔比星与单药索拉非尼比较的临床 研 究 却 都 出 人 意 料 地 失 败 了 ， 两 组的生存期没有差异!

关于索拉非尼治疗肝细胞癌失败后的二线全身治疗的临床研究亦未见理 想 结 果 ， Brivanib、依 维 莫 司(Everolimus)、 Ramicurumab 的研究均已告失败。目前聚乙二醇化精氨酸脱亚胺 酶 (ADI-PEG20) 、 卡 博 替 尼(Cabozantinib)、 Tivantinib 的研究正在进行中， 尚待试验结果的公布。

肝细胞癌系统化疗显露曙光

肝癌的化疗一直都在临床中应用， 但总体治疗效果都不理想， 研究进展也不大， 单药治疗有效率通常不高于 20%， 且毒副作用大， 可重复性差。因此， 化疗一直没有被公认为 HCC 的有效系统性治疗手段。化疗在临床上的应用大多数是在肝动脉栓塞化疗中， 通过联合栓塞剂对中晚期肝癌进行局部治疗而不是全身性治疗。HCC 化 疗 效 果 差 的 一 个 主 要 原 因 是 大 多 数HCC 都是在肝炎病毒感染基础上发生发展的，这就不可避免地出现 HCC 患者同时患有慢性肝炎和肝硬化， 而伴发的肝炎肝硬化严重限制了化疗药物的应用。现已经证实化疗药物不但会激活乙型肝炎病毒(HBV)病毒， 还会损害患者的肝功能， 加重肝炎肝硬化， 导致化疗患者无法获得生存效益。

目前， 经过多年不懈的努力， HCC 的化疗终于见到转机， 由秦叔逵教授教授主持的 EACH研究结果证实， 与传统化疗药物多柔比星相比，以 新 一 代 化 疗 药 物 奥 沙 利 铂 为 重 要 组 成 的FOLFOX4 方案在整体反应率(ORR)、 疾病控制率(DCR)、 无进展生存(PFS)、 总生存(OS)方面均具有统计学意义， 且安全性可靠。该化疗方案的首次提出和治疗效果的确定， 改变了医生对肝癌化疗的传统认识， 为中国、 亚太乃至世界其他地区进一步探索肝癌化疗提供了宝贵的循证医学数据。

EACH 研究是一项大型、 开放、 随机对照、多中心的Ⅲ期临床试验， 也是肝癌系统化疗领域全球范围内入组病例最多的国际多中心随机对照研究。研究结果显示， FOLFOX4 组和多柔比 星 组 患 者 的 中 位 OS 期 分 别 为 6.47 个 月 和4.90 个月(P=0.04)， 中位 PFS 期分别为 2.93 个月和 1.77 个 月(P=0.001)，有 效 率(RR)分 别 为8.70%和 2.76%(P=0.0142)， DCR 分别为 53.26%和 32.62%(P<0.0001)。FOLFOX4 方 案 的 耐 受性和安全性较好， 虽然中性粒细胞减少症发生率和手足麻木发生率略高于多柔比星组， 但患者的严重不良反应发生率与多柔比星组并无差异。这项研究结果意味着， 随着新一代高效低毒化疗药物的出现， 肝癌系统化疗领域将呈现新的转机， 其与分子靶向药物、 外科、 介入等治疗方法的联合治疗将是未来的发展方向。

新靶点与免疫靶点药物迎来希望

复旦大学附属中山医院樊嘉教授的团队报告了 MET 基因在肝细胞癌中的表达情况， 指出MET 是一个有前景的 HCC 治疗靶点。秦叔逵教授则报告了高选择性 C-Met 抑制剂 Tepotinib在 亚 洲 中 晚 期 肝 细 胞 癌 的 Ⅰb 期 治 疗 研 究 结果。在中晚期肝细胞癌中， C-Met 扩增和高表达意味着肿瘤侵性强， 患者预后不良。秦教授的研究对患者的纳入条件为： 巴塞罗那临床肝癌分期(BCLCC)， 肝功能 ClassA 级、 美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分 0~2 分。患者接受开放性、 单臂、 3+3 剂量调整治疗。确定了患者可耐受剂量为每天 500 mg， 有一例患者得到部分缓解(PR)效果。

秦叔逵教授还介绍了另一项Ⅱ期研究， 关于 Tepotinib 作为一线药物与索拉非尼进行疗效对照的研究， 研究将在中国、 中国台湾、 韩国等亚洲国家和地区的 30 多个医院进行， 所有入选病 例 必 须 是 检 测 有 C-Met 表 达 阳 性 HCC 的 患者。这 140 例患者将随机分为 Tepotinib 一线治疗或索拉非尼口服治疗。主要研究终点是肿瘤进展时间(TTP)， 次要研究终点是药物的耐受性和安全性、 以及治疗效果。

在2015年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会中， 免疫靶点药物成为热点， 施贵宝公司宣布了 CA209-040 试验的中期分析结果， 这是一项对于既往有过治疗的 HCC 或晚期肝癌患者使用 Nivolumab 的 安 全 性 评 价 研 究 ，也 是 关 于Nivolumab 抗肿瘤活性的剂量探索试验， 目前初步结果令人鼓舞。

肝癌介入治疗进展

肝动脉栓塞化疗(TACE)是中晚期 HCC 的主要治疗手段， 台湾长庚纪念医院郑汝汾教授报告了 “肝癌的介入治疗进展”， 指出随着近年来影像技术和材料科学的进步， 新型栓塞材料如药物洗脱微球(DEB)、 放射性微球的涌现， 推动 着 介 入 治 疗 的 进 步 。 相 比 传 统 的 碘 油TACE， DEB-TACE 可提高药代动力学。临床试验证实， 应用多柔比星洗脱微球 DEB-TACE， 可有效降低药物的全身系统毒性， 使经肝动脉栓塞治疗 HCC 安全有效。

解读专家共识

中 山 大 学 肿 瘤 防 治 中 心 陈 敏 山 教 授 对 由广东省抗癌协会肝癌专业委员会和广东省医学会肝胆胰 分会共同完成的《肝细胞肝癌合并门静脉癌栓多学科综合治疗——广东专家共识》进行了解读， 这是广东省抗癌协会肝癌专业委员会继《肝癌多学科综合治疗团队建立与联合治疗策略——广东专家共识》发表后的第二个肝癌方面的广东专家共识。陈敏山 教 授 认 为 ， 门 静 脉 癌 栓(PVTT)是 HCC 最 强的不良预后因素。门静脉癌栓的出现意味着患者无论接受手术切除还是进行其他治疗， 都很可能在短期时间内出现癌细胞的肝内扩散和(或)远处转移; 癌栓也会使门静脉压力增高而易引起致命性的消化道出血， 以及门脉系统淤血导致的腹水、 黄疸、 肝性脑病和肝功能衰竭等。因此国外大部分肝癌诊治指南均将门静脉癌栓视为肝移植、 肝切除、 消融、 TACE 等治疗的禁忌证。

对合并门静脉癌栓 HCC 患者的治疗， 在不同指南中存在很大的争议。正如肝癌多学科联合治疗广东专家共识中提出的， 肝癌的治疗极其复杂， 远远比其他肿瘤存在更多的困难需要解决。首先， 由于大多数 HCC 均合并不同程度的肝炎、 肝硬化， 因此肝癌患者往往是 “一人三病”， 使得医生在治疗肝癌过程中既要杀灭肿瘤 ， 也 要 关 注 肝 功 能 的 保 护 和 进 行 抗 病 毒 治疗。其次， 影响肝癌预后的因素众多， 治疗手段多样化， 更是使得肝癌的临床分期和治疗指南难以合理有效地制订和推广施行。因此， 对合 并 门 静 脉 癌 栓 的 HCC 患 者 ， 在 治 疗 中 需 要考虑的相关因素更为复杂。在这种情况下， 在肝癌多学科协作(MDT)团队体制下， 充分考虑个体因素的肝癌规范化个体化治疗显得尤为重要。

MDT 团队在考虑合并门静脉癌栓 HCC 患者的治疗方案过程中， 需要综合评价的因素包括： 患者的临床分期、 原发肿瘤、 癌栓部位及范围、 肝功能分级、 体力状态评分， 以及患者有无其他基础疾病等。然后， 治疗须充分利用不同治疗手段， 合理联合手术切除、 局部消融、 栓塞化疗、 放射治疗和系统治疗等多种抗癌方法，制订出符合患者实际病情的个体化治疗方案;在治疗过程中， 也须不断观察治疗反应和疾病进展， 及时预防可能发生的不良反应; 由于我国肝癌的临床诊治在病因、 临床表现、 肿瘤生物学行为、 医疗体制等方面， 与欧美国家存在明 显 的 差 异 ， 因 此 不 能 盲 目 照 搬 欧 美 肝 癌 指南， 而应努力探索适合我国国情及肝癌临床诊治现状的规范化和个体化诊疗方案， 通过设计并开展针对门静脉癌栓治疗的临床随机对照研究， 为进一步改善这部分患者的治疗提供高级别的循证医学证据。

陈敏山教授最后指出， 近十年 HCC 治疗在手术切除、 局部消融、 放疗和栓塞化疗这些方面有了很大的进步， 但 HCC 的总体治疗效果仍然难以让人满意， 这与缺乏高效低毒的 HCC 系统性治疗药物有关， 研究开发有效的新药是当前肝癌治疗的当务之急。