中国食管癌的诊治与研究：任重而道远

范云 教授

我国食管癌流行病学现状

到目前为止， 食管癌仍然是困扰国人健康的难题之一。据 2014 年中国肿瘤年报数据(待发表)： 2011 年我国新发食管癌病例数 33339 例， 发病率 22.87/10万， 排在恶性肿瘤发病率的第 6 位; 死亡病例数 25282 例， 死亡率 17.35/10 万， 排在恶性肿瘤死亡率的第 4 位。原预计，随着社会经济的发展和居民营养状况的改善， 食管癌的发病率会自然下降， 但事实上， 由于吸烟、 饮酒和环境污染等新的危险因素增加， 我国食管癌的发病率下降非常缓慢。食管癌的发病率随区域不同有很大差异， 高发区与低发区的发病率相差近 60 倍。从世界范围看， 高发区主要有亚洲、 南非、 东非及法国的北部。从国内看， 一定地域内的绝对高发与周边地区的相对低发形成鲜明对照， 如在太行山脉附近的省份食管癌就明显高发。所以， 食管癌的预防及早诊、 早治仍须加强; 区域高发为食管癌的预防及早诊提供了一定的便利条件。

东西方食管癌的差异

我国食管癌的诊治规范主要参照国外的一些指南， 如美国国立综合癌症网络(NCCN)指南等。现实情况是东西方食管癌无论是病因、 发病部位、 病理类型乃至分子基因特征均存在明显差异。在美国， 食管腺癌发病率迅速攀升， 30 年来升高 600%， 鳞癌发病率在下降， 目前食管腺癌占比>2/3; 病变部位主要位于食管下 1/3 段， 常累及胃-食管交界部， 所以西方国家食管癌的研究重点向食管腺癌倾斜。在中国， 据最新统计， 食管鳞癌发病率仍占据绝对多数， 达 89.0%，腺 癌 仅 占 8.5%; 发 病 部 位 以 中 段 食 管癌为主(占 49.8%)。之所以要强调食管鳞癌及腺癌之间的差异， 是因为这两者之间存在病因、 分子特征、 治疗方式、 对治疗的反应性及疾病转归等方面均有差异， 所以 2014 年起 NCCN 指南做了较大修改， 在治疗上将食管腺癌与鳞癌进行分而论之。

食管癌的发病因素很多， 鳞状细胞癌与腺癌的危险因素存在诸多差异。鳞状细胞癌主要与过度吸烟、 饮酒密切相关， 也与食管损伤(如电离辐射)、 人乳头状瘤病毒(HPV)感染、 食管解剖异常以及罹患与本病有相似危险的其他疾病，如头颈癌等有关。而食管腺癌的发病危险因素主要有 Barrett 食管、 慢性胃食管反流综合征、 肥胖、 较为优越的社会经济条件以及吸烟等。与会专家认为， 由于东西方食管癌存在较大差异， 应该鼓励国内学者多开展针对中国食管癌的基础研究及大规模的临床研究， 以获得我们自己的数据， 更好地指导临床实践; 对于其他国家的研究结果及治疗指南可以借鉴， 但切忌盲目地生搬硬套。

局部晚期食管癌的新辅助放化疗

局部晚期食管癌需要进行以手术为主的综合治疗， 目前主要推荐的治疗模式是新辅助放化疗加手术治疗， 尤其是食 管 鳞 癌 患 者 。 其 主 要 依 据 来 自 两 个 方 面 。2011 年 Sjoquist 等荟萃分析了新辅助放化疗及新辅助化疗与单纯手术的随机对照研究。分析共纳入 24 项随机对照研究， 总共 4188 例患者; 新辅助放化疗组与单纯手术相比， 总生存(OS)的风险比(HR)为 0.78(P<0.0001)， 意味着接受新辅助放化疗的患者较之单纯手术减少了 22%的死亡风险， 鳞癌(HR=0.8， P=0.004)与腺癌患者(HR=0.75， P=0.02)均有统计学意义， 统计结果肯定了新辅助放化疗的价值。具有里程碑意义的单项研究是 2012 年发表的 CROSS 研究， 该研究今年 8 月在《柳叶刀·肿瘤学》(Lancet Oncol)上更新了其长期随访的结果。该项多中心、 随机对照研究将 368 例Ⅱ~Ⅲ期食管癌患者随机分为单纯手术组和新辅助放化疗+手术组， 新辅助放化疗组患者在手术前先接受为期 5 周的卡铂+紫杉醇化疗(周疗)及同步放疗; 结果表明新辅助放化疗组患者有 92%的患者可以达到完全(R0)切除， 但手术组仅 69%(P<0.001); 新辅助放化疗使 29%的患者达到病理完全缓解(pCR)， 中位生存时间长达 48.6 个月， 而手术组仅 24 个月(HR=0.657; P=0.003); 84 个月的长随访结果显示， 新辅助放化疗组的生存优势基本保持， 这项研究基本奠定了新辅助放化疗在局部晚期食管癌综合治疗中的地位。

会上， 傅剑华教授与大家分享了一项他们团队的临床研究， 初步结果亦显示综合治疗与单一手术相比， 能明显提高局部晚期食管癌患者的生存率。无疑， 对于一个局部晚期食管癌患者来说， 综合治疗是必需的。但国内的现状是， 开展系统的、 规范的新辅助治疗的单位仍较少， 而较多的患者是被动地接受术后辅助治疗。为此， 傅教授呼吁我们要做的是进行多学科之间的良性互动， 开展更好的配合。因此， 各大型医院， 尤其是肿瘤专科医院应该建立规范的食管癌的多学科协作(MDT)团队， 通过合理的综合治疗提高局部晚期食管癌治疗的疗效， 使我们的患者受益。

探讨局部晚期食管癌的最佳综合治疗模式

综合治疗对局部晚期食管癌的必要性毋庸置疑， 但什么是最好的模式却仍在探索之中。手术后的辅助放疗、 化疗及辅助放化疗由于其数据上 不 够 充 分 未 能 得 到 NCCN 等 指 南 的 治 疗 推荐。新辅助化疗的地位也还未完全确定。英国医学研究协会(MRC)开展的 OEO2 研究入组了802 例食管癌患者， 其中腺癌约占 66%。将患者随机分为新辅助化疗组和单纯手术组， 结果新辅助化疗组 2 年生存率明显提高(43%和 34%， P=0.004)， 且没有增加术后并发症。MAGIC 研究将503 例胃和食管腺癌的患者随机分为新辅助化疗 组 和 单 纯 手 术 组 ， 两 组 手 术 切 除 率 分 别 为79.3%和 70.3%(P=0.03)， 亚组分析提示新辅助化 疗 可 提 高 生 存 率 。 Sjoquist 发 表 的 荟 萃(Meta)分析也提示新辅助化疗与单纯手术相比能明显改善腺癌患者生存(HR=0.84， P=0.01)。综上所述， 对食管腺癌患者， 新辅助化疗可改善生存， NCCN 等指南亦进行了相应治疗推荐。但问题是新辅助化疗是否适合鳞癌患者呢?日本食管癌的发病特色与我国相似， 他们开展了一项针对食管鳞癌的新辅助治疗的Ⅲ期随机对照研究(JCOG 9907 研究)， 采用术前两个疗程新辅助化疗[顺铂(DDP)+5-氟尿嘧啶(5-FU) ]+手术对比单纯手术， 结果显示新辅助化疗提高了患者的 5 年无病生存(DFS)率。日本的治疗指南亦推荐对食管鳞癌的患者使用新辅助化疗。以往有关新辅助化疗的研究基本采用 5-FU 联合顺铂;如果有一个缓解率相对比较高的化疗方案， 新辅助化疗对鳞癌患者是否会更有前景?浙江省肿瘤医院的缪璐璐医生在会上汇报了他们开展的一项针对初治Ⅱ~Ⅲ期食管鳞癌的单臂新辅助化疗的Ⅱ期临床研究， 白蛋白紫杉醇+顺铂新辅助化疗 2 个疗程后行食管癌根治术， 术后再行该方案化疗 2 周期， 术后是否放疗由放疗科医生会诊决定。结果全组患者 pCR 率 13.3%， pCR+ pnCR(接近 PCR)20.0%， R0 切除率达 100%，降期率 63.3%。中位随访时间为 38.2 个月， 3 年OS 率为 53.3%， 3 年 DFS 为 46.7%。这项研究的结果提示白蛋白紫杉醇+DDP 在局部晚期食管鳞癌的新辅助治疗中有一定价值， 值得进一步开展随机对照研究。

晚期食管癌的化疗

晚期食管癌的治疗效果差异度较大， 张晓东教授根据自己的研究结果及临床经验提出对晚期食管癌应进行分级治疗。传统的食管癌临床病理(TNM)分期存在一定的局限性， 特别是对晚期食管癌， 没有融进肿瘤生物学特性， 不能很好地反映患者的个体化差异。张教授总结出一些晚期食管癌的多因素分级指标， 包括临床、病理及基因指标。临床指标主要有： 性别， 年龄， 体力状况评分， 术后距转移复发时间， 转移病灶部位， 转移病灶数目， 既往辅助放化疗， 贫血、白蛋白降低、 体重下降。病理指标包括： ①分型和分级; ②Ki-67。基因指标包括： ①表皮生长因子受体(EGFR)， ②血管内皮生长因子(VEGF)。根据以上分级标准， 将患者进行统计学分析提示： ①女性患者的生存明显好于男性; ②体重下降>5 kg， 与体重未下降或<5 kg 比较， 生存有显著差异; ③按肿瘤累及部位和范围分组分析， 结果提示仅食管、 纵隔、 锁骨上及胃周淋巴结转移， 不超过2个放疗野， 仍有根治性放疗的可能， 生存获益明显; 而广泛腹腔淋巴结和内脏转移者多无根治性放疗的可能， 预后差。总的来说， 晚期食管癌多因素分级治疗有助于临床医生充分考虑多方面的因素， 制订合理的个体化治疗方案。

食管癌的靶向治疗

黄镜教授在会上介绍了食管癌的靶向治疗进展。食管癌的靶向治疗已逐渐成为新的研究热点， 治疗主要涉及食管胃交接部癌和远端食管腺癌， 尚未有大型的专门针对食管鳞癌的靶向治疗的相关研究。目前食管及食管胃交接部癌靶向治疗的研究主要集中在 EGFR、 人表皮生长因子受体 2(HER2)、 MET、 VEGF、 VEGFR 等几个靶 点 。 从 现 有 的 大 型 随 机 研 究 结 果 来 看 ， 抗EGFR 单克隆抗体在局部晚期食管癌的治疗中未见治疗前景; 不推荐对有新辅助放化疗适应证的食管癌患者加入西妥昔单抗治疗。食管癌患者有 50%~70%的 EGFR 过表达， 但很少有 EGFR突变， EGFR 酪氨酸激酶抑制剂及其他抗 EGFR治疗在食管癌中的疗效需要进一步的大样本、 多中心、 随机的临床研究来证实。另外， 以 VEGF为靶点药物治疗食管癌的临床研究刚刚开始， 目前尚没有足够的数据支持贝伐珠单抗可用于治疗食管癌。但作用于 VEGFR2 的单克隆抗体雷莫芦单抗(ramucirumab)在晚期胃食管交界腺癌的二线治疗中却获得了成功， 目前， 雷莫芦单抗已被美国食品与药物管理局(FDA)批准用于化疗失败的晚期胃癌、 食管胃交界部腺癌的治疗，但在食管鳞癌中的应用价值尚未可知。总之， 食管癌的靶向治疗研究仍处于起步阶段。

如何将食管癌基础研究与临床相结合

凌志强教授在报告中指出食管癌治疗目前已处于平台期， 尽管手术和放化疗方案已有相当大的进步， 综合治疗也提高了患者生存率， 但总体疗效仍差强人意。EGFR 家族基因在食管癌中主要以扩增为主， 而不是突变。因此 EGFR 靶向药物对食管癌的治疗效果不如非小细胞肺癌(NSCLC)。西方国家主要以食管腺癌高发， 而中国则 90%为食管鳞癌。因此， 西方国家对食管癌研究的靶向药物并不完全适用于亚洲国家， 尤其是中国。由于腺癌与鳞癌的病因学不同， 驱动基因不同， 下游的基因组改变不同， 引起的临床表型不同， 因此二者的靶向治疗也应该是各异的。找出腺癌与鳞癌各自的驱动基因， 针对驱动基因及下游异常基因设计靶向药物， 对推动食管癌精准治疗有重要意义。下一代测序是实现精准治疗的有力手段。我国在食管癌研究仍处于基础阶段， 近些年全基因组测序的大力发展， 我国科学家在食管癌分子遗传学的研究中取得较大的成果。

詹启敏教授在 2014 年《自然》(Nature)杂志中发表了通过 WGS， WES， CGH 芯片筛选出食管鳞癌与对照组间的 8 个肿瘤相关基因突变， 其中ADAM29 和 FAM135B 是两个最新发现的与食管癌相关基因。FAM135B 与食管鳞癌较差的预后显著相关。通过 CGH 芯片及突变分析， 发现食管鳞癌与头颈鳞癌有较高的相似性， MAPK 通路的激活在食管鳞癌和头颈鳞癌中是共同事件; 而食管鳞癌与食管腺癌和肺鳞癌则显示出明显的差异。基于食管鳞癌与头颈鳞癌的基因组改变的相似性， 可以提出假设， 在这两种肿瘤的治疗上是否可以相互借鉴。

除了全基因组测序及外显子测序对体细胞突变的深入研究， 我国林东昕院士团队对食管癌种系变异， 全基因组关联研究作出重要贡献。从2011 年 至 2015 年 ，通 过 全 基 因 组 关 联 分 析(GWAS)对大样本的分析验证， 发现了多个与食管癌发生、 与环境风险因素(吸烟饮酒)、 生存预后 、地 理 位 置 相 关 的 易 感 位 点 及 易 感 基 因 。SLC39A6 的 rs1050631 和 rs7242481 与食管癌的预后生存显著相关， 有望成为潜在的治疗靶点。

结语

食管癌是比较有中国特色的一种恶性肿瘤，发病率及死亡率居高不下， 东西方差异明显。目前的主要临床工作是开展规范治疗， 尤其对局部晚期的食管癌， 在本单位建立一支比较正规的食管癌 MDT 团队是切实、 可行的方法。对于局部晚期食管鳞癌的最佳治疗模式探讨， 需要基于中国人群， 开展大型的Ⅲ期随机对照研究。将基础研究与临床实践进行有机结合， 将推动我国食管癌预防、 治疗事业的发展。