拓展国际视野推动淋巴瘤学术交流

        在第 18 届全国临床肿瘤学大会暨2015 年 CSCO 学术年会上， 以淋巴瘤为专题的讲座首次贯穿了整个会议期间，从 “国际淋巴瘤论坛”、“2015 Lugano 国际淋巴瘤会议之精彩回顾”、“海峡两岸三地淋巴瘤论坛” 到国内交流专场， 从基础研究、 转化医学研究到临床实践， 积极开展了多种形式、 精彩纷呈的继续教育和学术交流活动， 邀请国内外著名专家学者做了精彩的进展报告， 全面、 准确地反映了淋巴瘤领域近年来的新进展、 新观念和新动态， 进一步促进了国际、 国内淋巴瘤领域的交流与合作。

宋玉琴 教授

        本文主要关注本届 CSCO 会议中淋巴瘤领域的首场学术盛宴——国际淋巴瘤论坛， 该论坛精选了目前国内同道关注 的 热 点 和 难 点 问 题 ， 包 括 双 重 打 击(double-hit)弥 漫 大 B 细 胞 淋 巴 瘤(DLBCL)——DHL、 外 周 T 细 胞 淋 巴 瘤(PTCL)等的诊治进展， 以及目前与淋巴瘤药物研发密切相关的表观遗传学研究进展。

        DHL 诊治进展

        来自美国哥伦比亚大学的国际著名淋巴瘤专家 Owen O’ Connor 教授对 DHL进行了专题讲座。

        DHL 是 指 同 时 存 在 MYC 和 BCL2/BCL6 基因重排的一组 DLBCL 亚型。应用荧光原位杂交(FISH)检测方法， 可以发现约l/3 的DLBCL 病例中存在BCL2 或BCL6 基因重排， 但是 MYC 基因重排的发 生 率 仅 5% ～14% ，因 此 ，DHL 在DLBCL 中所占比例并不高， 多项研究报告的发生率小于10%。

        临床之所以关注这组为数不多的患者， 是因为其特殊的临床表现和明显的不良预后。DHL 就诊时大多数患者处于疾病晚期， 往往呈高侵袭性， 病情进展迅速， 乳酸脱氢酶(LDH)水平显著升高， 常伴有结外病灶侵及， 国际预后指数(IPI)评分高危， 对 R-CHOP(利妥昔单抗/环磷酰胺/多柔比星/长春新碱/泼尼松)治疗效果不满意， 而且由于这组患者的中位发病年龄在 60 岁以上， 难以耐受更强的治疗方案， 因此预后差。此外， 部分DLBCL 病例虽然采用 FISH 检测未能发现有 MYC 和 BCL2/BCL6 基因重排， 但是也能够通过其他机制被激活， 导致 MYC和BCL2 蛋白高表达， 可以采用免疫组织化学(IHC)方法可以检测到， 称为 “双表达(double-expressor，DE)”DLBCL。 这种 “ 双 表 达 ” DLBCL 对 R-CHOP 方 案 治疗效果也不佳。DHL 患者多数为生发中心细胞(GCB)来源， 而双表达病例多数为活化 B 细胞(ABC)来源， 可见 DHL 与双表达病例的发病机制可能存在较明显的差异。此外， IHC 检测技术的可变性比较大， 而且最佳阳性界值也难以统一确定， 因此， 目前尚不能完全以 IHC 替代FISH 来诊断DHL。

        DHL 淋巴瘤患者的预后不佳， 通过常规 R-CHOP 治疗的 5 年总生存(OS)率不足 30%。因此， 探索新的治疗策略、 改善这组患者的预后是近几年来 DLBCL领域的研究热点。

        理论上， 采用伯基特(Burkitt)淋巴瘤或者其他高侵袭性淋巴瘤的治疗方案应该更合理， 如 HyperCVAD(大剂量环磷酰胺/长春新碱/多柔比星/地塞米松)A/B 方案等， 但是这组患者的中位年龄较大， 对高强度化疗方案耐受性差， 临床不可行， 效果也不满意。因此， 组合新的、 强度适宜又高效的化疗方案是努力的方向。但是， 由于此类患者病例数少、 诊断标准高、 且对该疾病认识的时间不长，因此目前缺乏较大规模的前瞻性研究数据支持更有效的治疗方案。

        由于 DA-EPOCH-R(剂量调整的依托泊苷/泼尼松/长春新碱/环磷酰胺/多柔比星联合利妥昔单抗)在伯基特淋巴瘤及其他增殖速度快的GCB 来源 DLBCL 中疗效颇佳， 因此被部分中心应用于 DHL 患者的治疗。一线自体干细胞移植巩固治疗的价值也有争议。

        对于 IHC 方法确定的存在 DE 的 DLBCL 患者， R-CHOP 方案同样效果不佳， 最佳治疗方案也未确定。由于 IHC 诊断 DE 的标准难以统一，因此进行前瞻性随机对照研究更加困难; 而且鉴于此类患者与 DHL 患者的临床特征、 发病机制、细胞起源等均有不同， 因此治疗方案的探索方向将更多地关注针对 ABC 细胞起源和 NF-kB 通路的新靶点药物。

        鉴 于 MYC 和 BCL2/BCL6 基 因 重 排 是 DHL的发病机制， 因此靶向 MYC、 BCL2、 BCL6 的特异性抑制剂最受关注。目前有数个 BCL2 抑制剂处于研发中， 其中 navitoclax 正在进行Ⅱ期临床研究， ABT-199 在Ⅰ期研究中显示对 DLBCL 有效 。 针 对 BCL6 的 小 分 子 靶 向 药 物 也 在 研 发中。由于基础研究发现 PI3K/AKT 通路在 DHL病例中可导致 MYC 上调， 提示 PI3K 抑制剂对此类患者可能有效。研究表明， aurora 激酶能够维持 MYC 的驱动作用， 因此 aurora 激酶抑制剂的研发也备受关注。

        PTCL 诊治进展

        来自耶鲁大学的 Francine Foss 教授是国际T 细胞淋巴瘤论坛的主席之一， 在本次会议上的主题讲座是关于 “外周 T 细胞淋巴瘤(PTCL)诊治进展”。PTCL 的病理形态学表现多样化，细胞成分差异明显， 免疫表型复杂多样， 因此， 世界卫生组织(WHO)分类对 PTCL 的诊断和命名远比 B 细胞淋巴瘤复杂， 是组织形态学、 免疫表型、 分子生物学和细胞遗传学的综合诊断， 而且还需要参考临床特征。下一版 WHO 分类预计将对 T 细胞淋巴瘤作如下调整： 肠道 T 细胞淋巴瘤的类型增加， 起源于生发中心的滤泡辅助 T 细胞(TFH)淋巴瘤类型将作为一组， 包括血管免疫母细胞性 T 细胞淋巴瘤(AITL)。

        PTCL 相对少见， 在世界范围内约占全部非霍奇金淋巴瘤(NHL)的 10%左右， 具有明显的地域和种族差异性， 在亚洲人群中占较高比例; 该差异一方面源自 T/NK 细胞淋巴瘤本身在该地区和人群的发病率较高， 但也与某些 B 细胞淋巴瘤的发病率低有关， 但是， 比地域和种族差异性更显著的是病理亚型的分布不同。

        由于 PTCL 发病率较低， 类型复杂， 预后差异大， 因此很难进行较大规模的临床研究。目前的治疗原则和主要治疗方案均参照 DLBCL， 以CHOP(环磷酰胺/多柔比星/长春新碱/泼尼松)类方案为主， 完全缓解(CR)率 50%～70%， 5 年 OS率 20%～30%。含蒽环类药物的化疗方案仅对ALK 阳性间变大 T 细胞淋巴瘤(ALCL)有良好效果 。 改 良 CHOP 方 案 ， 如 EPOCH(改 变 给 药 方式)、 HyperCVAD 或者 ACVBP(加大剂量并联合甲氨蝶呤/阿糖胞苷)、 CHOP/ICE(异环磷酰胺/卡铂/依托泊苷)或者 CHOP/IVE(异环磷酰胺/依托泊苷/表柔比星)与其他药物交替使用等等是治疗趋势， 但是均未看到更好的疗效， CHOP类方案仍然是目前 PTCL 多数病理类型的首选治疗选择，也是新药临床研究中最常用的联合化疗方案。

        对于复发患者， 二线挽救化疗有效的患者应选择大剂量化疗联合自体干细胞移植， 这已经成为诊疗共识， 但是初治患者是否亦应尽早考虑大剂量化疗和自体干细胞移植作为一线巩固治疗，曾经存有争议， 但是在 2015 年的瑞士国际淋巴瘤会议上， 来自北欧、 英国及意大利的研究数据均支持对预后不良的 PTCL 类型在首次缓解后给予大剂量化疗和自体干细胞支持治疗。异基因干细胞移植(allo-SCT)不作为一线巩固治疗选择。

        由于外周 T/NK 细胞淋巴瘤的整体预后不佳， 因此新药研发是该领域的一重要方向。多靶点抗叶酸制剂 pralatrexate 在复发/难治 PTCL 中的单药有效率达到 30%(PROPEL 研究)， 已获得美国食品与药物管理局(FDA)的批准， 用于复发/难治 PTCL 的治疗， 并推向一线治疗， 与 CHOP类方案交替， 或者作为治疗后的巩固维持治疗。

        Brentuximab Vedotin(BV)是抗 CD30 偶合单抗(ADC)， 特异性靶向肿瘤细胞表面的 CD30 抗原， 在复发/难治 ALCL 中得到 FDA 的审批。该药与 CHP 方案(BV 替代长春新碱)联合作为一线治疗， 正在其他 PTCL 中进行临床研究， 初步结果非常可观， 有效率接近 100%。

        小分子靶向药物主要有组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)， 获 FDA 审批的药物有 romidep⁃sin、 vorinostat、 belinostat、 panobinostat、 entinostat，主要用于治疗皮肤 T 细胞淋巴瘤， 我国自主研发的同类药物西达本胺已经获得国家食品药品监管理总局(CFDA)批准， 用于复发/难治 PTCL。

        与淋巴瘤药物研发密切相关的表观遗传学研究

        来自美国哥伦比亚大学的 Susan Bates 教授对表观遗传学在淋巴瘤发病及治疗中的意义以及 HDACi 在 PTCL 领域的研究进展进行了全面剖析。自美国国立癌症研究所(NCI)将表观遗传学纳入其研究路线图中之后， 已在肿瘤发病机制 及 治 疗 靶 点 领 域 取 得 了 长 足 进 展 ， 尤 其 在PTCL 方面。绝大多数 PTCL 的肿瘤细胞存在表观遗传调控基因的频发突变， 导致表观遗传(如甲基化、 乙酰化等)的变异， 进而引发肿瘤细胞免疫逃逸、 能量代谢紊乱、 影响肿瘤干细胞分化、 肿瘤细胞耐药及表型转化等等， 是肿瘤复发、 转移、耐药的调控基础， 也是目前很多靶向药物耐药的基础，HDACi 和甲基化酶抑制剂在淋巴瘤已成功运用。 如何选择合理剂量并与目前其他靶向药物或者化疗方案联合， 逆转淋巴瘤细胞耐药，提高 PTCL 临床疗效， 是目前表观遗传调控药物面临的关键问题。

        事实上， DLBCL 也存在表观遗传因子的突变， 主要是乙酰化相关因子(CREBBP 及 EP300)的失活性突变， 引起活性下降， 从而导致乙酰化水平降低。HDACi 可以增加乙酰化， 从而恢复生理平衡状态。苯酰胺 HDACi——mocetinostat(MGCD0103)已显示了对复发/难治 DLBCL 的良好 疗 效 ，并 于 2014 年 8 月 被 FDA 授 予 治 疗DLBCL 的 “孤儿药”。