泌尿男生殖系肿瘤进展

秉承本届年会 “推动多学科协作， 倡导科学化管理” 的主题， 本次专场安排了4位专家围绕近些年泌尿男生殖系肿瘤的最新进展进行了专题讲座; 来自国内的5位讲者进行了论文交流， 分别报告了各自近期临床研究的结果， 并请 3 位专家分别对论文交流进行了点评。

马建辉 教授

专题报告

笔者作了 “晚期肾癌靶向治疗现状及进展” 的专题报告。依据国内外已经报告的临床资料结果， 笔者认为， 目前用于临床的各一线靶向药物单药治疗晚期肾癌患者的总生存(OS)期结果相似， 大约在 24~30 个月。在 2015 年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上所公布的晚期肾癌靶向治疗进展主要体现在以下 4 个方面。①靶向药物辅助治疗尚无阳性数据。ASSURE 研究和 SORCE 研究结果显示， 中、 高危局限性肾癌患者术后服用舒尼 替 尼 或 索 拉 非 尼 不 能 预 防 复 发/转移。培唑帕尼、 阿昔替尼、 依维莫司在局限性肾癌手术后预防复发/转移的辅助治疗临床试验都在进行中， 预计在 2～3年内陆续公布结果。②靶向药物单药治疗方面： RECORD-4 研究中， 二线依维莫司治疗转移性肾癌患者的中位无进展生存(PFS)期为 7.8 个月， 再次确认了依维莫司二线治疗的效果。③靶向药物联合治疗方面： RECORD-3 研究结果再次印证了 TKI-mTOR 治疗模式的合理性。此外， lenvatinib+依维莫司与 lenvatinib 或依维莫司单药二线治疗晚期肾癌患者的临床研究结果显示， lenvatinib+依维莫司治疗方案可使一线抗 VEGF 靶向治疗失败的晚期肾癌患者的 PFS 期显著延长14.6 个月， 客观缓解率(ORR)和患者 OS方面也有显著改善。二线联合治疗模式或许是未来发展的方向之一。④非透明肾 细 胞 癌 靶 向 治 疗 方 面 ：ASPEN 和ESPEN 研究关于一线治疗非透明肾细胞癌患者的结果显示， 对低危、 中危转移性肾癌患者， 舒尼替尼疗效优于依维莫司，对于高危患者及嫌色细胞癌患者， 依维莫司疗效优于舒尼替尼。

北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科的郭军教授作了 “晚期肾癌的免疫治疗进展” 的专题报告。郭教授分别从细胞因子治疗、 免疫检查点抑制剂治疗、 疫苗治疗以及免疫治疗的未来等 4 大方面对当前肾癌免疫治疗进行了详细分析总结。细胞因子治疗曾是治疗晚期肾癌的标准方案， 中、 高剂量干扰素α(IFN-α)治 疗 晚 期 肾 癌 患 者 的 PFS 期 约 为 5 个月， 低、 中危晚期肾癌患者获益可能性更大。时至今日， 高剂量白介素 2(IL-2)仍然是一线治疗晚期肾癌合适患者的可选方案之一， 治疗有效患者可以获得长期生存。免疫治疗晚期肾癌的进展集中体现 在 细 胞 毒 性 T 淋 巴 细 胞 相 关 抗 原 4(CTLA-4)与程序性死亡分子 1(PD-1)位点的突破。CTLA-4 单抗治疗晚期肾癌患者 ORR 为 12.5%， 但因严重不良反应， 未再开展相应研究。Tremelimumab 联合舒尼替尼治疗晚期肾癌患者的Ⅰ期临床研究结果显示， ORR为 43%(9/21)。此外， 正在进行 PD-1 单抗类药物Ⅰ~Ⅲ期临床研究， 其中， nivolumab 针对经治转移性肾癌患者(n=34 例)的Ⅰ期临床研究结果显 示 ，ORR 29% ，中 位 OS 期 为 22.4 个 月 。Nivolumab 治疗接受过一～三线靶向治疗的肾透明细胞癌患者(n=168 例)的Ⅱ期临床研究结果显 示 ， nivolumab 0.3 mg/kg 、 2 mg/kg 和 10 mg/kg剂量组患者中位 OS 期分别为 18.5 个月、 25.5 个月与 24.8 个月。Nivolumab 单药治疗经治晚期或转 移 性 肾 透 明 细 胞 癌 的 Ⅲ 期 临 床 研 究 、nivolumab 联合 ipilimumab 一线治疗肾透明细胞癌的Ⅲ期临床研究、 nivolumab 联合 VEGF TKI 的Ⅰ期临床研究正在进行中。关于 MPDL3280A的Ⅰ期临床研究(n=62 例)结果显示， ORR 15%，MPDL3280A 后续临床研究也正在进行中。2015年 7 月 20 日申办方宣布 nivolumab(3 mg/kg、 iv、q2w)与依维莫司(10 mg/d、 po)治疗二线治疗晚期或转移性的肾透明细胞癌(n=822 例)患者的随机对照临床研究已经达到主要研究终点， 治疗组获得生存获益。AGS-003 是自体树突状细胞疫苗， AGS-003+舒尼替尼的Ⅱ期临床研究结果显示， 患者中位 PFS 期 11.2 个月， 中位 OS 期 30.2个月， 生存时间>4 年者占 33%， 生存时间>5 年者占 23%。AGS-003+舒尼替尼的Ⅲ期临床研究已经启动。免疫制剂(PD-L1 单抗、 CTLA-4单抗、 AGS003 疫苗)联合一线靶向药物治疗晚期肾癌的Ⅲ期临床研究也在进行中。郭军教授认为， 免疫治疗将会改变晚期肾癌的治疗格局，《中国 肾 癌 诊 治 指 南(2015 版)》中 已 推 荐 使 用PD-L1 单抗， 未来研究的重点应向精准治疗方向发展， 化疗序贯免疫治疗也将是未来关注焦点。

图 从左至右为周芳坚、 周爱萍、 郭军、 马建辉、 何志嵩教授

中山大学肿瘤防治中心泌尿外科周芳坚教授作了 “膀胱尿路上皮癌治疗的难点与突破” 的专题报告。周芳坚教授分别从非肌层浸润性膀胱 癌(NMIBC)的 治 疗 、肌 层 浸 润 型 膀 胱 癌(MIBC)的治疗以及 MIBC 围手术期化疗和放疗等 3 个方面对诊治进展进行了总结。周芳坚教授 认 为 NMIBC 治 疗 后 复 发 很 常 见 ， T1a、 T1b、T1c 复发率没有差别， 但进展率差别很大。需要根据经尿道膀胱肿瘤电切术(TURBt)的术后复发危险程度选择膀胱内灌注治疗方案。由于开放手术技术改进和腹腔镜及机器人手术系统的临床应用， 使根治性全膀胱切除+尿流改道手术更安全可靠。淋巴结清扫可改善患者预后， 清扫范围应至髂总血管旁淋巴结， 清扫淋巴结数量在20 枚以上， 以利于准确 N 分期。以顺铂为基础的新辅助化疗可使 MIBC 患者 5 年生存率提高5%左右。但新辅助化疗实际应用并不理想， 估计仅有 10%～20%接受了新辅助化疗， 其主要原因是医生们担心化疗增加手术并发症和手术风险的可能性。回顾性临床研究结果显示， 手术后辅助化疗能改善 MIBC 患者预后， 效果不亚于新辅助化疗， 但仅有的几项随机对照研究(RCT)不能证实疗效。近年来， 在 RTK/RAS/PI3K 信号传导通路、 细胞周期调节、 DNA 修复方面取得了一些进展。周芳坚教授认为， 开发预测复发或进展的分子标志物、 化疗敏感的标志物以实现精准医疗应是未来发展方向。

北京大学附属第一医院泌尿外科的何志嵩教授作了 “晚期前列腺癌的治疗迎来变革” 的专题报告。何志嵩教授从外科治疗、 内分泌治疗、新型内分泌治疗、 化疗和免疫治疗晚期前列腺癌等 5 个方面进行了总结。何志嵩教授认为， 临床研究证实一部分肿瘤患者的转移灶经过局部治疗后可改善预后， 甚至治愈寡转移(转移灶≤5)患者。micro RNA-200 家族可能提示寡转移状态。几项回顾性研究结果显示了减瘤性经尿道前列腺切除术对转移性前列腺癌的作用。但以上回顾性研究可能存在着选择性偏倚、 缺少转移灶数量等重要数据、 缺少术后辅助治疗数据等缺陷。此外， 也不能忽视切除原发灶可能对肿瘤转移所起的促进作用。2013 年在《新英格兰医学杂志》(N Engl J Med)上发表了持续内分泌治疗与间歇性内分泌治疗的 RCT 结果， 持续内分泌治疗患者中位生存期为 5.8 个月， 而间歇性内分泌治疗患者为 5.1 个月。2015 年 ASCO 年会上报告了长期随诊结果， 研究结果显示， 间歇内分泌治疗组患者缺血性和血栓性事件更为常见， 而骨相关事件、 内分泌紊乱、 认知能力下降等并未减少。研究者建议要慎重选择间歇性内分泌治疗方案。2014 年 ASCO 年会上 Sweeney 报告了多西他赛联合雄激素剥夺疗法(ADT)治疗初治转移性前列腺癌的Ⅲ期临床研究结果显示， 多西他赛联 合 ADT 组 与 ADT 治 疗 组 患 者 OS 期 分 别 为57.6 个月与 44.0 个月(HR=0.61， P=0.0003)， 多西他赛联合内分泌治疗组患者 OS 期延长 13.6 个月， 降低死亡风险 39%。研究者认为， 多西他赛联合 ADT 是治疗激素敏感性转移性前列腺癌性患者的合理选择。

论文交流

北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科的盛锡楠副主任医师作了 “晚期肾癌一线靶向治疗多中心回顾性分析” 论文交流。盛锡楠教授回顾性分析了自 2006 年 11 月～2015 年 3 月来自 3 家医院一线接受索拉非尼或舒尼替尼靶向治疗的晚期肾癌患者共 845 例， 索拉非尼(n=483 例)治疗组患者中位 PFS 期 11.1 个月， 舒尼替尼(n=362例)组患者中位 PFS 期 10 个月， 两组患者的 OS期均是 24 个月。

四川大学华西医院腹部肿瘤科的刘继彦医生作了 “吉西他滨联合奥沙利铂一线治疗晚期尿路上皮癌的回顾性研究”论文交流。该研究回顾性分析一线使用 GEMOX 方案(吉西他滨联合奥沙利铂)治疗晚期尿路上皮癌患者 24 例。结果显示， ORR 29.2%， 疾病控制率(DCR)83.3%。在 12 例肾小球滤过率(GFR)低于 60 ml/min 的患者 中 ， GEMOX 方 案 的 ORR 为 33%。 研 究 者 认为， GEMOX 作为一线治疗方案具有一定的疗效且耐受性好。

盛锡楠副主任医师还作了 “肌层浸润性尿路上 皮 癌 PD-L1 表 达 及 其 临 床 意 义 ” 的 论 文 交流。2008 年 1 月～2015 年 3 月入组病理诊断证实为肌层浸润性尿路上皮癌 47 例， 研究结果显示 ， 肌 层 浸 润 性 尿 路 上 皮 癌 PD-L1 阳 性 率 为34.0% ，其 中 上 尿 路 尿 路 上 皮 癌(UTUC)为40.0%， 膀胱癌为 29.6%， PD-L1 表达情况与发病部位无统计学相关性(P=0.458); 此外， PD-L1 表达与性别、 病理肿瘤分期、 诊断时是否存在局部淋巴结转移、 是否存在远处转移等临床病理特征间无明确相关性; 上尿路 UTUC 的 PD-L1 阳性患者中位无疾病生存(DFS)期为 20.0 个月， PD-L1阴性患者中位 DFS 期为 4.0 个月， 两组也无统计学差异(P=0.099)。

中国医学科学院肿瘤医院的刘跃平教授作了 “前列腺癌影像引导大分割调强放疗” 的论文交流。目的是为了探索前列腺癌短疗程大分割放疗方案的安全性和有效性。该研究采用 5 Gy/次×9 治疗局限性前列腺癌患者 21 例， 治疗前患者平均前列腺特异抗原(PSA)水平为 10.8±5.0ng/ml， 中位随访 20 个月， 患者平均 PSA 水平为0.5±0.4 ng/ml。刘跃平教授认为大分割放疗具有缩短疗程、 方便患者、 节省医疗资源的好处， 提高了治疗准确性， 降低损伤风险，

北京大学第一医院放射治疗科的亓昕医生作了 “经会阴实时超声图像引导技术提高前列腺癌放射治疗精度的应用研究” 论文交流。2013年该院引进经会阴实时超声图像引导技术整套设备， 开展实时超声引导下的精确调强放疗治疗前列腺癌患者 15 例。该研究结果显示， 前列腺癌患者对经会阴实时超声图像引导技术耐受性好， 接受度高， 易于开展。绝大多数患者(90%)超过 3 mm 的位移偏差仅占总治疗时间 5%， 推测这种一过性运动可能跟前列腺癌患者放疗后直肠刺激症状和缩肛运动有关。