&NBsp;       神经母细胞瘤(Neuroblastoma，NB)是儿童常见的颅外实体瘤之一，尤其是小于5岁的婴幼儿;其由神经嵴细胞畸形发育而来，可发病于肾上腺髓质或椎旁交感神经系统。NB在临床表现上存在极大异质性，瘤细胞能从未分化状态自然消退到完全彻底的良性细胞表现，也能表现为即使高强度、多方法治疗也不能控制疾病进展。对于这种恶性疾病，人们在基础研究和临床研究领域开展了不断探索与发掘，从单中心试验到多中心协作，使NB治疗取得了很大成就。本文就50年来NB的诊断、治疗过程的演变进行简要回顾，并简述NB诊疗过程中出现的新挑战及其对应的基础或临床研,最后就国内NB诊疗现状与国际诊疗存在的差距及如何解决作一简述。

        ■典型病例

        患儿，男，1岁，不明原因出现眼震颤、走路不稳伴手足细小震颤3天。

        患儿在当地儿童医院接受头颅检查后未见异常。医院拟诊为“神经发育不健全”，予以营养神经对症治疗1周，未见明显好转，而且眼震颤症状较前加重，患儿出现坐站不能的症状。

        父母立即又带患儿就诊于当地儿童医院骨科，骨科医生对患儿进行了四肢骨检查，仍未见异常。

        不愿放弃的父母最后带着患儿就诊于我科。

        我们在拟诊为神经母细胞瘤后进行胸部CT检查，可见患儿胸8-11椎体左侧椎旁肿物，大小约为3.5cm×2.3cm，考虑神经源肿瘤的可能性大。

        患儿术后病理提示神经母细胞瘤。

        NB的临床表现及诊治流程

        NB症状和体征因原发肿瘤位置、占位、是否转移及转移部位不同而异：腹部肿块表现为腹胀、不适;原发肿瘤压迫泌尿道、肠道、及下腔静脉等，会出现相应症状;高位胸部及颈部肿块可引起霍纳(Horner)综合征;脊柱旁肿块可压迫脊髓致相应症状;NB转移至眼眶可引起“熊猫眼”，而转移至骨骼则引起骨痛，转移至骨髓引起贫血、血小板减少、发热。

        OMS表现为快速眼运动、共济失调和肌阵挛，发生在2%~4%的新诊断的NB患儿，预后良好，可能与免疫介导的宿主抗肿瘤反应有关;另一个伴随症状为NB释放血管活性肠肽(VIP)而引起的顽固性水样腹泻，常伴有低钾及低钙。NB诊治流程见下图。

    体会与收获

        过去50年间，NB患儿诊治得到很大改善，多数低分期患儿完全治愈并长期无病存活，部分晚期患儿治疗后带病生存，总体生存率从最初0~10%提升到66%~70%。笔者认为这主要归因于：①诊断技术提高使年龄较小患儿及低危患儿被诊断，这本身就是预后较好群体;②化疗提高了患儿手术率及治愈率;③医疗技术的提高及各种支持治疗技术的改善也起了推动作用。

        上世纪70年代后婴儿患者疗效较稳定(78%~89%)，往往通过单纯手术或手术加短疗程化疗就能治愈，长期复发率也较年长患儿低。近20年来，晚期不能手术NB患儿治疗也取得较佳结果，应用强诱导化疗后，Ⅲ、Ⅳ期患儿手术率由1985-1994年间38%提高到1995-2005年间62%，对年龄较大、危险程度较高患儿采用大剂量诱导化疗、手术、干细胞移植支持下的清髓化疗、放疗及免疫治疗等多种治疗手段联合、多阶段、高强度综合治疗后，患儿长期生存率也得到显著提高。2001年一份报告显示：Ⅳ期患儿5年生存率由1979-1984年间4%提高到44%;最近另一份回顾性文献报道，Ⅳ期患儿在接受上述综合治疗后，9年生存率已达到46%。

        从NB治疗进展简史得到的启示

        多中心协作组汇聚多方力量

        神经母细胞瘤(NB)虽然是儿童第3大恶性肿瘤，发病率却很低，在北美每年新诊断NB只有650例，在整个英国，2001-2007年发病例数只有92例。对于统计数据和开展临床试验来说，这些单一机构病例是远远不够的，成立多中心协作组很好地解决了这一问题。目前世界上的协作组主要有：欧洲神经母细胞瘤研究组(ENSG)、国际儿童肿瘤协会-欧洲神经母细胞瘤小组(SIOPEN)、北美及澳大利亚儿童肿瘤协作组(COG)、德国儿童血液病学及肿瘤协作组(GPOH)、日本儿童肿瘤协会神经母细胞瘤分会(JNBSG)，以及在2004年成立的国际儿童风险评估协作组(包含了来自美国、澳大利亚、欧洲及日本等地区的医疗机构)。这些多中心协作组为大样本基础研究的开展、临床经验的积累、临床试验的进行及临床数据的统计分析等提供了很好的平台。

        治疗分组的改进完善促进个体化治疗，提高生存率

        基于NB临床特性的异质性，将NB患儿分组后进行治疗是必要的。局限性病灶的患儿大部分可通过手术治愈，而大于1岁的晚期患儿尽管接受了高强度、多方法治疗(包括强诱导、手术、放疗、术后清髓化疗+干细胞移植、维甲酸诱导分化及免疫抗体治疗等)，生存率仍较低，因此准确的分期能够指导治疗强度的选择，从而避免治疗过程中的不足治疗或过度。

        随着人们对NB分子生物学及临床特性的研究及医疗工作者的医疗经验的积累，逐渐将肿瘤分期、首次确诊年龄、病理学分型、基因分子生物学特性(染色体倍数、N-MYC基因扩增、11q异常等)纳入指导治疗的分组中。比较有时间代表性的分期原则是在1971年提出的EVANS分期。该分期为1988年提出的INSS分期奠定了基础，1993年INSS分期进行修改并得到发表，之后这一分期被世界各地医疗机构接受，并逐步取代了之前存在的各种分期系统，后于2004年由美国、澳大利亚、欧洲及日本等倡导成立的国际神经母细胞瘤危险度协作组(INRG)，其目的是建立国际上大家可以认可的分期系统和危险度分级，便于比较各国的治疗效果。

        2009年该组织发表了基于影像学定义的危险因子(image-definedriskfactors，IDRF)和以此为依据的INRG分期系统。INRG分期系统为术前分期，排除了外科医师水平及手术范围等对疾病评估的影响。该分期系统根据术前B超、CT和(或)磁共振成像(MRI)、123I间碘苄胍(MIBG);99mTcMDP骨扫描等影像学手段，得到IDRF，并根据年龄、疾病影像学累及范围及IDRF等将患儿分别纳入L1、L2、M、MS这4个分期中。应该注意的是，INRGSS分期的提出并不是为了替换INSS系统，大部分协作组都将两者并行使用，也就是使用INRGSS准确评估患儿术前分期，在术后并行使用INSS分期评估手术后患儿分期。

        经调研不同时期分期系统后，提出的风险程度治疗计划分组只有两个，分别为COG版――根据INSS分期、初次诊断年龄、岛田(Simada)病理组织学分型、N-MYC基因扩增及细胞DNA倍数将所有患儿分为低、中、高危组与INRG版――根据INRG分期、初次诊断年龄、组织学分型、肿瘤分化程度、N-MYC基因扩增、11q及细胞染色体倍数将所有患儿纳入极低危、低危、中危及高危组。

        通过基于风险因素的治疗分组，能将每例NB患儿准确地归入相应的治疗组，达到一种个体化治疗状态，避免出现不足治疗及过度治疗。

        不断发现新的治疗方法，探索并归纳合适的治疗方案

        自1910年德国医生莱特(JamesHomerWright)正式为神经母细胞瘤命名以来，临床医生、病理医生、基础工作者就为如何治疗NB而努力，并取得相当显著的疗效，笔者简单地将NB的治疗发展史归纳为传统综合治疗及其以前时期(1920-1990年)和高强度、多阶段、多方法综合治疗阶段(1990-至今)两个时期，但因世界各地NB治疗的不同步性，此分期仅供参考。

        传统综合治疗及其以前时期期((19201920--1990年)19世纪20年代早期，人们就认识到NB虽然是一种恶性肿瘤，但有自然消退或转化成良性的节细胞神经瘤的临床特性，因此临床观察是医疗工作者最初对NB治疗的一种观点，但逐渐地人们发现能自然消退或转化为良性病例仅占小部分，为提高生存率，一些治疗强度更大、多样化方法应用于NB治疗，并在接下来的30年里取得显著成效。从单纯手术切除到放疗，再到后来化疗的进入，初步形成了手术+放疗+化疗的传统综合治疗模式，为NB治疗指明方向。化疗最初用于NB仅为单种独用，随后发现交替用药能减少耐药，紧接着多种化疗药物联合交替应用于NB患儿，显著提高患儿疗效。其意义主要为：①对有远处转移或不能手术病例，化疗后部分能获得延期手术机会，提高治愈率;②术前诱导化疗能使肿瘤纤维胞膜增厚，肿瘤细胞大片坏死，血管部分闭塞，这些变化是易于手术根治的基础;③术前化疗能有效降低患儿瘤负荷，提高生存质量;④加大化疗药物剂量能提高临床有效率，改善近期生存。

        高强度、多阶段、多方法综合治疗时期由于多中心协作组的相继成立，以及各协作组间的合作，各种临床试验相继开展，使得NB治疗得到快速提高。协作组近30年来对低、中、高危3个治疗分组患儿进行了不同侧重点的临床试验，取得了很大进展。对低、中危组患儿的治疗，已经取得了较为稳定、满意的疗效，当前的主要任务是在分期原则及风险评估时引入更能指导预后的因素，细化组内分组，如INRG对2660例Ⅰ、Ⅱ期NB患儿进行回顾性研究发现：低分期伴有N-MYC基因扩增的患儿之间预后差异也很大，如果细胞倍数表现为二倍体的患儿，其群体预后明显要比多倍体患儿差。因此根据准确治疗分组决定治疗强度是将来中、低危组患儿治疗的方向。而对于高危组患儿，治疗方法的改变主要可以从加强诱导、干细胞移植支持下的灭髓化疗及微小残留灶(MRD)的治疗3个方面来细化。

        此外，目前新出现的治疗方法还包括：抗血管生成治疗、免疫疫苗治疗、抗有丝分裂治疗、神经营养素信号抑制剂、促凋亡治疗等。

        NB诊疗的新挑战

        1.疾病分期和评估疗效系统仍不够完善，需要像INRG这样的国际协作组，不断研究，并将许多有临床意义的指标纳入新分期中，准确地将患儿归入该分期，避免过度治疗和不足治疗。

        2.仍有部分患儿对现行一线方案不敏感，即难治性患儿，如何提高其生存率将是个艰巨任务。

        3.尽管部分高危患儿对现行治疗敏感，但很大部分患儿因微小残留灶而复发，而复发患儿疗效较初治患儿差，意大利最近公布的一项NB患儿长期生存报告显示：多数临床试验中的高危患儿都最终复发，仅10%复发后存活10年以上，Ⅳ期治疗后进展或复发者10年生存率只有2%，因此急需新治疗。

        4.传统化疗药物受限于大剂量引起的副作用及对长期生存质量及生存率的影响，疗效几近“瓶颈”。未来药物研究转向新型药物如酪氨酸激酶抑制剂、组蛋白乙酰脱羧酶抑制剂、血管内皮生长因子受体抑制剂及β-微管蛋白抑制剂等。

        5.中枢神经系统(CNS)是NB细胞避难所，因大多数化疗药物不能渗透血脑屏障，虽然初诊CNS受累的NB患儿罕见，但NB复发常发生在CNS。随着患儿总体生存率提高，CNS转移可能性变大。过去，CNS转移是致命的，但早期诊断可改善预后。对于CNS复发患儿，现有治疗是放疗，但放疗副作用需要我们探求新治疗方法。有研究显示通过区域性划分的免疫放疗手段疗效佳，又能有效减少放疗副作用。

        6.随着患儿长期总体生存率及中低危患儿治愈率提高，越来越多治疗相关不良反应被关注。一项单中心回顾性研究显示：1984-2009年治疗后存活的Ⅳ期NB患儿，其肾脏改变发生率为62.5%，56.5%出现内分泌紊乱，37.5%出现听力障碍，还出现肝胆系统异常、肌肉骨骼功能异常、肺功能异常、神经功能障碍及治疗引起肿瘤等，因此如何平衡治疗与不良反应，是当下NB治疗新挑战。