■ 病史简介和诊疗经过

　　病史简介

　　患者男性，53岁，卡氏预后评分（KPS）90分。主因发现左颈部包块20余天于2011年5月入院。外院正电子发射体层摄影（PET）-CT提示：①胃窦部胃壁不规则增厚，代谢活跃，恶性病变可能大；②左颈部、纵隔、左肺门、腹膜后多发结节影，代谢活跃，考虑多发淋巴结转移（图1）。癌胚抗原（CEA）为7.55 ng/ml，CA19-9为1553 U/ml。胃镜检查示胃癌（幽门部），病理示黏膜内查见中低分化腺癌。初步诊断：胃癌（Ⅳ期 2~3级），淋巴结继发性恶性肿瘤。

　　诊疗经过

　　入院进行人表皮生长因子受体2（HER2）免疫组化（IHC）检测3+，给予患者曲妥珠单抗联合顺铂＋5-氟尿嘧啶（CF方案）化疗（2011年6月至2011年10月）。在第2个周期时，患者颈部包块消失，第3个周期后行影像学评估。PET-CT在晚期肿瘤评估中虽不常规推荐，但其敏感性高，可早期反映化疗疗效，患者经济允许同时强烈要求使用PET-CT评估，结果显示：①胃窦部胃壁未见明显增厚及葡萄糖代谢增高病灶；②未见明显肿大淋巴结。疗效评估为部分缓解（PR，图2）。

　　多学科协作诊治团队（MDT）讨论：患者原发灶和转移灶效果显著，可考虑原发灶根治性切除及纵隔淋巴结清扫，以期尽量延长患者总生存期（OS）；然而，由于患者发病初期病灶广泛，手术仍很难达到完全根治的目的，与患者充分沟通后，患者要求继续药物治疗。6周期治疗后PET-CT评估的疗效维持为PR。

　　在第7个周期治疗时，患者因肾功能损害停用顺铂，待肾功恢复正常后第8和第9个周期改用曲妥珠单抗联合奥沙利铂＋5-氟尿嘧啶＋亚叶酸钙（FOLFOX方案，2011年10月至2011年12月）治疗。2011年12月23日，患者复查PET-CT示左侧小脑转移灶，考虑病情进展（PD）。曲妥珠单抗一线治疗的无进展生存期（PFS）为6.7个月。再次MDT讨论，采用伽马刀脑转移灶局部治疗联合奥沙利铂＋5-氟尿嘧啶＋亚叶酸钙（FOLFIRI方案）化疗4周期（2011年12月至2012年2月），疗效评估疾病稳定（SD）。

　　2012年3月至2012年7月间，患者口服替吉奥（S-1）单药并自行服用中药院外治疗。2012年7月7日，患者因腹胀、消瘦再次入院，CT示纵隔多发肿大淋巴结；双肺散在多发小结节；胃窦、幽门管管壁不均匀增厚较前显著，腹盆腔积液，大网膜、肠系膜增厚，胃小弯侧、肠系膜多发肿大淋巴结，病情评估疾病进展（PD）。与患者充分沟通后，再次给予曲妥珠单抗联合紫杉醇＋卡培他滨（PX方案）化疗至2012年11月。第2周期治疗后，患者腹胀消失，第3周期后CT评估示双肺散在小结节灶减少、缩小，纵隔肿大淋巴结减少；胃窦、幽门管管壁不均匀增厚较前变化不明显，腹盆腔积液明显减少，大网膜、肠系膜增厚，胃小弯侧多发肿大淋巴结。疗效评估PR。

　　目前患者一般情况可，无明显不适主诉，KPS为 90分，OS为17.3个月。已接受曲妥珠单抗累计治疗15周期，共11个月。治疗过程中，患者发生了1~2级恶心、呕吐（可自行恢复），2~3级骨髓抑制（给予粒细胞集落刺激因子后可恢复），1级肾功损害（停用顺铂后恢复正常），无心脏不良事件出现。

　　■ 思考要点

　　思考点 1 曲妥珠单抗联合化疗方案的选择？

　　ToGA研究是目前分子靶向药物在晚期胃癌治疗中循证证据最为充足的临床研究，其选用的联合化疗方案为顺铂联合氟尿嘧啶的CF方案，这也是中国国家食品药品监督管理局（SFDA）批准的曲妥珠单抗联合化疗方案。因此，对于这例患者，我们在一线治疗中选用了此化疗方案，但在治疗过程中，患者出现了肾功能损害，因而随后我们改用了肾毒性相对较小的奥沙利铂联合氟尿嘧啶的FOLFOX方案；后期治疗中我们还联用了含紫杉醇的PX方案，患者均获得良好的临床疗效。

　　晚期胃癌的化疗药物包括铂类、紫杉类、氟尿嘧啶类、蒽环类及拓扑异构酶抑制剂5大类，其中蒽环类药物因心脏毒性大，指南已明确不推荐其与曲妥珠单抗联合。曲妥珠单抗与其他几种化疗方案联合治疗的效果如何？目前尚缺乏大型、多中心、随机临床研究来回答这个问题。

　　今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，来自德国的HERMES研究显示曲妥珠单抗联合不同化疗方案一线治疗HER2阳性胃或胃食管结合部癌患者安全有效；尽管其中多数患者未采用含铂类的方案，中位PFS仍达6.9个月，与ToGA结果数据相当，提示曲妥珠单抗联合多种化疗方案均可行。目前，已有多项旨在观察曲妥珠单抗联合其他化疗方案有效性的注册研究正在进行中，我们期待这些更高循证医学级别的临床试验结果。

　　思考点 2 曲妥珠单抗跨线治疗晚期胃癌患者是否可持续受益？

　　在晚期乳腺癌治疗领域，前瞻性、随机对照Ⅲ期临床研究GBG-26结果显示，对于应用含曲妥珠单抗方案一线治疗后进展的HER2阳性乳腺癌患者，继续应用曲妥珠单抗治疗可显著延长患者OS。

　　今年ASCO年会上公布的ML18147研究纳入了820例贝伐珠单抗联合一线化疗后首次发生疾病进展的晚期结直肠癌患者，随机将其分组，分别接受二线化疗联合或不联合贝伐珠单抗治疗。结果显示贝伐珠单抗跨线治疗可使晚期结直肠癌患者持续受益。

　　此外，正在进行中的NCT01641939研究是一项随机对照研究，旨在观察曲妥珠单抗—偶联微管抑制剂T-DM1对一线治疗失败晚期胃癌患者的疗效，其结果尚未公布。

　　针对本例患者，曲妥珠单抗联合一线化疗方案治疗的效果非常显著，在和患者充分沟通后，继续应用了曲妥珠单抗联合PX方案进行治疗，仍显示出了非常好的临床疗效。我们也期待关于曲妥珠单抗在晚期胃癌二、三线治疗中疗效的相关临床试验结果的公布。

　　思考点 3 曲妥珠单抗是否可用作单药维持治疗？

　　在晚期肿瘤治疗领域，“维持治疗”的概念应被越来越多的医生所关注。

　　在结直肠癌治疗领域，包括OPTIMOX在内的多项临床研究已证实单药氟尿嘧啶维持治疗可以减少两药联合化疗方案带来的累计不良反应，保证生活质量，同时不影响患者的生存获益。OPTIMOX3-DREAM临床研究进一步探讨了靶向药物在维持治疗中的作用。

　　在晚期胃癌治疗领域，目前尚缺乏大型前瞻性临床研究证实维持治疗的有效性及如何选择维持治疗药物。ToGA研究中，试验组患者在接受联合治疗后，仍继续接受了曲妥珠单抗的单药维持治疗。

　　因而，本例患者在目前治疗有效的后续治疗中，接受曲妥珠单抗单药维持治疗也是我们可以考虑选择的方案。

　　思考点 4 曲妥珠单抗治疗晚期胃癌的进一步探索

　　ToGA研究中，试验组患者接受曲妥珠单抗治疗的总体中位治疗周期数为8个周期，出现严重不良事件及心脏不良事件的比例与对照组相比无显著差异，显示其应用的安全性。

　　《HER2阳性晚期胃癌分子靶向治疗中国专家共识》建议，晚期胃癌患者在接受曲妥珠单抗治疗中，每3个月应行心功能监测，当左心室射血分数（LVEF）较治疗前绝对值下降≥16%或低于正常范围且较治疗前绝对值下降≥10%时，应推迟曲妥珠单抗治疗；如出现充血性心衰、左室功能严重明显降低、肺毒性及严重输注反应时，应终止治疗。

　　本例患者接受曲妥珠单抗累计治疗15个周期，共11个月，监测心功能未观察到LVEF明显下降，其他不良反应如恶心、呕吐、骨髓抑制及肾功能损害考虑与化疗药物相关，对症处理后均可恢复正常，显示曲妥珠单抗长期应用的安全性。我们也期待关于曲妥珠单抗在晚期胃癌患者中长期应用的安全性研究数据公布。