转移性结直肠癌(mCRC)患者长期预后差，治疗效果不一，主要归因于结直肠癌广泛异质性的存在。这种异质性不但表现在肿瘤组织内部，同时也表现在原发病灶和转移灶之间，因此也存在原发病灶和转移灶对于干预性治疗的反应不一的现象。近日，美国南加州大学的伦茨(Heinz-JosefLenz)教授就转移性结直肠癌的个体化治疗进行了深入的阐述。现整理精华内容，以期为临床实践提供依据。

Lenz教授

        mCRC基因突变与检测的发展

        KRAS、TP53基因突变仍是结直肠癌患者最常见的基因突变。2014年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会报告的一项研究表明，107例mCRC患者原发灶KRAS基因突变率为56%、TP53基因突变率达50%，而转移灶KRAS、TP53基因突变率分别为51%、53%，且化疗过程中基因突变发生率会发生改变。结直肠癌分型联盟(CRCSC)应用大数据建立亚型联合检测网络，结果表明不同亚组分型存在不同的生物学差异和临床结局。

        肿瘤组织标本检测一直是基因检测的金标准，但如何进行反复标本活检是临床面临的重要问题，液态活检的出现为实时进行基因检测提供了良好的平台。TeamScience作为一项已提交的新技术可对mCRC和晚期胃癌患者进行液体基因组学DNA和RNA定量检测，且治疗过程中可动态观察液体基因组学DNA(cfDNA)和cfRNA变化趋势。

        一项随机、Ⅲ期临床研究表明，既往接受过西妥昔单抗治疗的mCRC患者，若KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA等基因状态均为野生型，与FOLFOX(奥沙利铂+氟尿嘧啶)组相比，联合西妥昔单抗治疗组患者的无进展生存期(PFS)可获得提高(23.7个月对19.8个月)，表明持续的表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂如西妥昔单抗和序贯化疗可能是EGFR通路依赖mCRC患者潜在治疗策略，这部分的内容值得进一步研究。

        除此之外，新近研究也表明一些其他因素如PIK3CA、PTEN、EGFR下调通路单核苷酸多态性、微小RNA(microRNA)、肿瘤原发部位等均可作为靶向药物用药的参考依据。目前采用循环肿瘤细胞或外周血循环肿瘤DNA(ctDNA)进行的基因检测已经开始在临床应用，越来越多的检测手段为临床用药提供了更有价值的信息，也可能帮助临床医师监测逃逸突变并确定西妥昔单抗再次给药治疗可能有效的患者。

        可以看出，肿瘤个体化治疗需要在正确的时间针对恰当的患者做出正确的选择，以期达到最佳疗效，随着基因检测技术的发展，越来越多的基因通路被发现，但仍有尚未解决的问题，我们是否应该考虑同时将多个信号通路作为研究靶点?BRAFV600突变存在于5%～10%的mCRC患者中，是不良预后标志物，在二、三线治疗中还与西妥昔单抗(C)+伊立替康(I)的低反应率相关。Vemurafenib(V)作为一种口服BRAFV600突变抑制剂，在临床前研究中已显示出与EGFR抑制剂有协同抗肿瘤作用，而联合伊立替康则可以进一步增强疗效。目前，有关I+C±V治疗BRAF突变mCRC的一项Ⅱ期随机试验(SWOG1406)正在进行中，结果值得期待，或能够证实联合靶向治疗是更明智的个体化策略选择。

        RAS基因突变与mCRC获益人群的选择

        CRYSTAL、PRIME、OPUS等研究已表明，KRAS野生型mCRC患者能从化疗联合抗EGFR单克隆抗体如西妥昔单抗治疗中明确获益，RAS野生型患者能从西妥昔单抗治疗中获益更多。

        FIRE-3研究旨在KRAS野生型mCRC患者中，头对头比较化疗联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗一线治疗的疗效。结果显示，西妥昔单抗组的总生存期(OS)显著延长3.7个月(28.7个月对25个月，P=0.017)。

        在2013年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上，FIRE-3研究更新了关于RAS基因的数据，发现对于RAS全野生型患者，西妥昔单抗组的OS获益进一步增加7.5个月[33.1个月对25.6个月，风险比(HR)=0.7，P=0.011]。本研究表明，通过对RAS基因状态的筛选，能够使西妥昔单抗治疗的优势人群越来越明确。

        此外，一线治疗的选择也对后续治疗产生一定影响，2014年ASCO年会报告的FIRE-3研究中数据表明，在KRAS野生型患者中，一线治疗接受西妥昔单抗+FOLFIRI(伊立替康+氟尿嘧啶)组较接受贝伐珠单抗+FOLFIRI组，整体的二线治疗时间具有延长趋势(17.2周对14周，P=0.08)。

        2014年ASCO年会公布的CALGB80405研究是继FIRE-3研究后第二项头对头比较西妥昔单抗或贝伐珠单抗联合一线化疗治疗KRAS野生型mCRC患者的大型研究。共纳入1137例KRAS外显子2野生型(即KRAS野生型)mCRC初治患者，随机分入化疗联合西妥昔单抗组(n=578)或化疗联合贝伐珠单抗组(n=559)，73%的患者选择FOLFOX方案，27%选择FOLFIRI方案。主要终点是OS，次要终点是客观缓解率(ORR)和PFS等。RAS野生型患者中，ORR数据显示，西妥昔单抗+化疗组较贝伐珠单抗+化疗组具有显著优势(66%对57%，P=0.02)。同时，西妥昔单抗联合FOLFOX组的OS也较贝伐珠单抗+FOLFOX组延长3.5个月(32.5月对29月)。基于此研究结果，美国国家综合癌症网络(NCCN)指南重新推荐西妥昔单抗+FOLFOX方案初始治疗RAS野生型mCRC患者。

        此外，西妥昔单抗+化疗组获得的手术机会高于贝伐珠单抗+化疗组(105例对75例)，且术后无病生存患者例数更多(82例对50例)，即接受西妥昔单抗治疗更有可能获得“治愈性”的手术机会。而对其中KRAS野生型患者的RAS基因进一步研究发现，有15.3%(95/621)患者出现新发的RAS基因突变，与FIRE-3、CRYSTAL、PRIME等研究的突变情况基本一致。

        肿瘤疗效评价体系更新，为靶向治疗提供精准依据

        既往，肿瘤治疗疗效评价是按照化疗药物的实体瘤疗效评价标准(RECIST)来进行评定的，该评价标准主要参考肿瘤大小及转移淋巴结情况作为标准。

        但分子靶向药物通过可逆或不可逆的阻断肿瘤细胞增殖、血管生成等重要的细胞信号传导通路而发挥抗肿瘤作用，故这一疗效评价标准可能并非完全适用于对分子靶向药物的评价。

        在mCRC治疗领域，近几年提出了早期肿瘤缩小(ETS)和肿瘤缓解深度(DpR)等肿瘤评价指标的概念，这些概念也都是对RECIST评价标准的有效补充。

        在FIRE-3研究中，西妥昔单抗+FOLFIRI组对比贝伐珠单抗+FOLFIRI组患者的DpR分别为44.7%和31.1%(P<0.05)，DpR与OS获得了较为一致性的结论。另一方面，研究中RAS野生型患者的ETS分别为68.2%和49.1%，这个差异也与8.1月的OS延长获益一致，提示与贝伐珠单抗相比，西妥昔单抗使更多患者达到ETS和更深的DpR。

        因此，较OS的替代指标PFS而言，ETS在结直肠癌抗EGFR治疗中能够更早、更准确地代表OS。

        小结

        纵观全局，与贝伐珠单抗相比，一线应用抗EGFR单抗治疗可以延长RAS野生型患者的生存时间，提高DpR、ETS，因此新诊断的mCRC患者都应进行RAS生物标记物基因检测。但一线治疗应在考虑治疗疗效的同时关注治疗潜在的副作用。如存在严重肿瘤负荷、有典型的临床表现、后续考虑行切除术的患者应考虑接受EGFR抑制剂治疗。当前的大量研究数据显示，mCRC患者总生存时间已经超过30个月，这将mCRC诊疗水平带到了新的阶段，期待不久的将来，在结直肠癌的靶向治疗方面有更多新的突破，为晚期结直肠癌患者带来新的希望。