病例介绍

化疗前外科诊治及既往史

患者，男，45岁，于2010年3月就诊我院。当时癌胚抗原(CEA)为117.2ng/ml;超声和CT检查发现肝占位;正电子发射体层摄影(PET)/CT示右肝和乙状结肠高代谢灶，右肝肿物大小约6.5cm，最大标准摄取值(SUVmax)6.97，乙状结肠病变大小3.8cm，SUVmax8.98;肠镜发现距肛门23～18cm处结肠肿物，活检病理示(结肠)中分化腺癌。

患者于2010年4月28日行乙状结肠癌切除术。

术后病理检查示，中高分化腺癌，侵透肠壁全层达肠周脂肪组织，肠周脂肪见癌结节，可见脉管癌栓，淋巴结转移癌(5/10)。病理分期为T4N2M1、Ⅳ期。行K-RAS检测为野生型。术后在肿瘤内科就诊。

2002年，患者因治疗肾结石而服用含“木通”的中药，3个月后出现肾功能不全。

2010年3月查血肌酐(SCr)418μmol/L，尿素氮(BUN)18mmol/L。双肾B超示左肾6.88cm×3.7cm×3.8cm，右肾为7.52cm×3.6cm×3.6cm;实质回声增强，与集合系统分界不清。患者采用非透析治疗。

化疗及病情演变

化疗2010年6月，患者应用5氟尿嘧啶(5-FU)化疗，第1～2个疗程为5-FU0.36g/m2、d1～d2，1.10g/m2连续静脉滴注(civ)44h。2个疗程后，患者获得部分缓解(PR)，但出现4级中性粒细胞减少伴发热，后续疗程药物减量15%。5个疗程后，患者继续PR;7个疗程后，患者于2010年10月接受肝转移灶切除术，术后完成5个疗程化疗。2011年1月对患者行病情评估，SCr为399μmol/L，估测肾小球滤过率(eGFR)13.79ml/min，CEA5.43ng/ml，PET/CT示未见肿瘤病灶，肠镜示结肠黑变病。考虑5-FU治疗疗效显著，给予剂量调整，患者耐受良好，并且肾功能稳定。

复发之后患者进行规律的门诊随诊，2012年5月复查发现，血CEA升高(11.9ng/ml)，CT示双肺多发结节以及小环形影，考虑转移可能性大;腹膜后淋巴结，部分伴钙化，考虑转移不除外。磁共振成像(MRI)示肝脏术后改变，腹膜后多发淋巴结影。患者出现疾病进展，此时距患者疾病诊断时间为25个月。

肾功能变化随诊期间患者肾功能变化见下图。2012年1月B超提示双肾弥漫性病变，体积小，右肾长径约6.8cm，左肾长径约6.7cm。2012年12月患者开始进行规律的血液透析(血透)，当时已停化疗22个月。

血透后化疗

患者因经济问题无法采用靶向治疗，2013年6月开始FOLFOX6方案化疗。第1个疗程为奥沙利铂(透析前应用)50mg/m2，5-FU(透析后应用)剂量为足量的75%、q3w，患者出现2级中性粒细胞和血小板减少;第2个疗程后，奥沙利铂加量至60mg/m2，不良反应为3级中性粒细胞和血小板减少;共3个疗程。2013年9月5日，PET/CT示疾病进展。之后开始伊立替康治疗，患者体表面积1.62m2，第1个疗程给予伊立替康80mg、d1，100mg、d8(非透析日)，患者出现2级呕吐和1级腹泻，2级中性粒细胞减少;第2个疗程伊立替康100mg、d1、d8(非透析日);第3～5个疗程伊立替康140mg、d1，100mg、d8(非透析日)，之后患者因腹泻、乏力明显而停止化疗。5个疗程后评估为疾病稳定。之后约6个月患者去世。

临床思维

针对该患者，我们首先要考虑两个问题，一是患者肾功能不全对抗肿瘤治疗有什么影响，二是目前患者肾功能的状况。

评估患者目前肾功能状况

肾脏是多种化疗药物及其产物的代谢和排泄器官，当患者出现肾功能不全时，药物的分泌、代谢、分布等均受影响，药物的血药峰浓度升高，排泄延迟，毒性反应增加。SCr是临床上评价患者肾功能的常用指标。这个指标受患者肌肉容量影响，而且在患者肾功能损害早期，SCr水平变化不明显，不能准确反映早期肾功能损害程度。目前常用的方法是通过eGFR以及患者临床所表现的药物毒性来解决药物的减量问题。

GFR为肾小球滤过率，代表所有肾小球的滤过功能，其水平降低提示肾功能受损。临床上可以通过测量患者24小时尿所排出的肌酐来计算肌酐清除率，用以代表患者的GFR。这种方法受患者饮食的影响，并且由于肾小管分泌肌酐，也可能高估患者的肾功能。另一种更为简便的方法是经验公式法，由SCr估算患者eGFR，与GFR平行性较好，目前常通过Cockcroft-Gault公式和简化MDRD公式计算。

该患者的肾功能状况分析如下。2010年6月，患者Scr339μmol/L，BUN20.45mmol/L，通过公式法计算的eGFR为13.86ml/min，患者24小时尿量>1500ml/d，被评估为慢性肾功能不全(CKD)Ⅳ期。对此类肾功能不全的患者进行诊治，还需要考虑诊治措施是否会使肾功能进一步恶化。

肿瘤本身对肾功能的影响

肿瘤本身对肾功能有影响，表现为多方面，包括肾前性、肾性和肾后性。肾前性疾病主要影响患者血容量，导致肾脏的低灌注，从而出现肾功能损害。肾性因素是多方面的，可以为肾小球性、肾小管性或肾间质性疾病，也可以是血管性病变，或由肿瘤对肾脏直接浸润所致。肾后性因素是指肿瘤或转移灶对尿路压迫、侵犯而导致的尿路梗阻病变。如果出现双侧尿路梗阻，则可能导致肾衰。有一些肿瘤还可能引起患者的体液和电解质失平衡，从而表现为低钠血症、多尿、高钾血症等。

肿瘤检查对肾功能的影响

肿瘤患者CT检查时不可避免地需要应用含碘的造影剂，检查后有部分患者因SCr升高出现造影剂肾病。造影剂肾病危险因素包括：患者既往有肾功能损害，SCr超过132.6μmol/L(1.5mg/dl)或者eGFR低于60ml/min; 肾病;多发性骨髓瘤患者;严重心功能衰竭或其他原因造成的肾脏灌注减少;冠状动脉造影;大剂量应用造影剂;造影剂种类(第1代造影剂是离子型，为高渗性，第2代是非离子型，渗透压较第1代有所降低，但仍属于高渗性，第1代造影剂造成患者肾功能损害的可能性较高，而最新的造影剂是等渗性，对肾造成的毒性降低)。

对于已经有肾功能损伤的患者，进行抗肿瘤治疗时，应尽量避免损害肾功能药物

除了氨基糖苷类抗感染药以及非类固醇类抗炎药等药物外，多种抗肿瘤药物都可能导致肾功能损害。

抗肿瘤治疗药物对肾功能的影响是多方面的，可以影响肾小球、肾小管、肾间质以及肾的微灌注，临床表现多样，可以从无症状的SCr水平升高到需要进行血液透析的急性肾功能衰竭。

一些药物引起的肾小球滤过率下降为剂量相关性，临床上可以预测，而有一些药物引起肾损害是长期不可逆的。

对于已经有肾功能损伤的患者，进行抗肿瘤治疗时，应尽量选择避免损害肾功能的药物;此外，在应用抗肿瘤药物进行治疗时，必须根据患者的eGFR进行减量，注意减轻药物的系统毒性，同时针对药物反应进行预防，避免加重肾功能损害的危险因素，保证患者血容量，避免合用其他具有肾毒性的药物，采取解除泌尿系统梗阻的措施等。

治疗药物选择

结肠癌患者常用化疗药物为奥沙利铂、伊立替康、5-氟尿嘧啶(5-FU)和卡培他滨。患者用奥沙利铂后较少出现肾脏损害，目前文献资料推荐，在估测肾小球滤过率(eGFR)>30ml/min的患者中，应用奥沙利铂剂量130mg/m2，q3w时，患者耐受良好，药物不须减量。若患者eGFR<30ml/min，建议奥沙利铂减量应用或不用。目前尚无伊立替康在肾功能不全患者推荐应用方法。5-FU不经肾脏代谢，在肾功能不全患者应用时不需减量。卡培他滨在eGFR<30ml/min的严重肾功能损害的患者中禁用，当患者eGFR30～50ml/min时，药物减量25%。应用推荐剂量进行化疗时，根据患者的临床不良反应来调整剂量。

血液透析(血透)患者治疗药物选择

该患者出现疾病进展后，已经开始规律血透。血透患者是否可以安全化疗，主要取决于所用药物及其产物的代谢途径和经肾脏代谢的药物与透析的关系。

对于规律血透的患者，应用化疗药物时的一般意见为透析后给药，且应根据药物说明书提供的减量方法减量。患者血透时一般可以按eGFR15ml/min计算药量。同时注意减轻药物的系统毒性。

晚期结肠癌患者常用的系统治疗药物，包括了化疗药物和靶向治疗药物，检索文献，具体推荐在血透患者的用法用量见右表。

总结

这例合并严重肾功能不全的晚期结肠癌患者，经过化疗和手术治疗，术后患者无进展生存(PFS)时间20个月，患者总生存(OS)时间为52个月，达到Ⅳ期结肠癌患者的中位生存时间。在治疗过程中，患者不良反应基本可以耐受，而且化疗并未加重肾脏功能损害。说明对于肾功能不全患者，如果给予谨慎处理，可以安全实施有效的治疗。