据统计，每年全球有33.8万新发肾癌病例，其中近30%诊断时即为转移性肾癌。目前已有多种靶向治疗药物被批准用于晚期或转移性肾细胞癌治疗。

        这些靶向药物包括血管内皮生长因子(VEGF)通路抑制剂和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂。

        依维莫司是一种mTOR抑制剂，已被推荐用于索拉非尼或舒尼替尼失败后晚期肾细胞癌患者的治疗。

        Nivolumab，一种程序性死亡受体1(PD-1)检测点抑制剂，非对照研究显示其对之前接受过治疗的晚期肾细胞癌患者生存的改善有令人鼓舞的前景。

        821例之前接受过抗血管生成治疗的晚期肾透明细胞癌患者入组，被随机分入nivolumab组(3mg/kg、每两周一次、静脉滴注)与依维莫司组(10mg、每天一次、口服)。

        Nivolumab组与依维莫司组的患者总生存(OS)期分别是25.0个月和19.6个月;nivolumab对比依维莫司的死亡风险比(HR)为0.73，满足预先设定的优效性标准(P≤0.0148)。Nivolumab组的客观有效率(ORR)高于依维莫司组(25%对5%，P<0.001)。

        两组的3或4级治疗相关不良事件发生率分别是19%和37%;nivolumab组最常见不良事件是疲劳(2%)，而依维莫司组是贫血(8%)。

        这项随机、开放标签、Ⅲ期研究

        (CheckMate025)的结果显示，对于之前接受过治疗的晚期肾细胞癌患者，nivolumab较依维莫司的OS期更长，3或4级不良事件发生率更低[《新英格兰医学杂志》(NEnglJMed2015,373:1803)]。

        ■专家点评

        肾癌靶向治疗：仍方兴未艾

        北京大学肿瘤医院 盛锡楠 郭军

        近日，以PD-1单抗为代表的免疫治疗在晚期肿瘤的治疗中“再下一城”。发表于NEnglJMed的CheckMate025研究结果显示，nivolumab单抗较依维莫司对照组显著改善晚期肾癌二线治疗的OS，这一阳性研究结果使得肾癌成为PD-1单抗继黑色素瘤、肺癌之后第3个取得疗效的瘤种。

        OS令人印象深刻

        在这项研究中，PD-1单抗nivolumab作为试验组，标准用药依维莫司作为对照组，两组的无进展生存(PFS)期分别为4.6个月与4.4个月，虽然无显著差异，但免疫治疗获得的OS期优势明显，从原来的15~20个月延长到25个月。

        我们知道，既往晚期肾癌的二线治疗OS期仅仅为15个月左右，但PD-1单抗免疫治疗将这一数值延长至两年有余，应该来说从生存时间上获得较大突破。如果再与一线治疗疗效进行累积，那么晚期肾癌OS期可突破3年以上，将有很大比例的患者存活将会超过5年。

        该研究同时还意味着免疫治疗“再次”成为晚期肾癌的有效治疗手段。10年前，细胞因子为代表的免疫治疗成为晚期肾癌的主要治疗，而随着靶向药物的出现，最近10年进入了靶向治疗时代，而随着PD-1单抗这项Ⅲ期临床研究取得成功，免疫治疗再次回到晚期肾癌的治疗中。同期研究者还在开展PD-1单抗与ipilimumab联合、PD-1配体(PD-L1)单抗与贝伐珠单抗联合用于晚期肾癌一线治疗的Ⅲ期研究。如果研究取得阳性结果，未来免疫治疗有可能成为晚期肾癌的一线治疗选择。

        未来需要注意之处

        但是，相对于晚期肾癌来说，富血供是其最大的生物学特点，因此抗血管靶向治疗依然是晚期肾癌一线治疗的“主流”，而PD-1单抗可能在其二、三线治疗中占有较为重要的地位。未来这些药物如何进行序贯，特别是如何与PD-1单抗为代表的免疫治疗序贯，以及筛选出各自的预测生物标志物，将会更加重要。

        与所有抗肿瘤治疗一样，对于免疫治疗，什么样的人群更为获益，将会是临床医生关注的焦点。该研究的多因素分析显示，无论是纪念斯隆凯特林癌症中心(MSKCC)危险分层，无论二线还是三线治疗，还是年龄、性别，PD-1单抗治疗均能使患者获益。

        既往前期研究认为，PD-L1表达阳性的患者，接受PD-1单抗的疗效比PD-L1表达阴性患者更佳。CheckMate025研究进行了PD-L1表达与疗效的亚组分析，结果显示，入组患者总人群的PD-L1表达阳性率为24%，无论PD-L1表达状态是否阳性，以及阳性水平等级如何，患者均能从PD-1单抗治疗中获益，但与PD-L1表达阳性者比较，PD-L1表达阴性者似乎获得了更长中位生存时间(27.4个月对21.8个月)，这与以前观点有所差异，因此从该研究结果来看，PD-L1表达并不能作为使用PD-1单抗治疗的疗效预测生物标志物。因此在晚期肾癌治疗选择越来越多的现状下，对于包括靶向治疗在内的所有治疗，生物标志物研究尤其迫切。

        此外，发表于NEnglJMed的METEOR研究，与该研究均选择依维莫司作为对照组并获得阳性结果，意味着依维莫司作为晚期肾癌的二线治疗地位受到动摇，但今年美国临床肿瘤学会(ASCO)公布的lenvatinib联合依维莫司用于晚期肾癌的Ⅱ期研究显示其二线治疗的中位PFS期获得惊人的14.6个月，中位OS期达25个月，因此依维莫司作为联合用药的二线治疗价值仍不容忽视，我们已在国内牵头开展了类似临床研究。

        我们希望这些研究进展能尽快用于国内患者，让中国晚期肾癌患者人群尽快获益，但仍需以时日。期待我们能尽快在国内开展类似研究，从而提供中国人自己的临床数据。

        检测点抑制剂未来值得期待

         北京大学第一医院何志嵩

        检测点抑制剂用于二线治疗晚期肾癌的Ⅲ期研究数据终于“浮出水面”，结果既在意料之中――nivolumabOS及ORR几乎完全重复了Ⅱ期研究结果;又有些出乎意料――OS期延长了5.4个月之久，印象中这是晚期肾癌各研究中OS获益最显著的。另外，nivolumabPFS并无获益，表明今后此类研究仍应将OS作为主要终点，而延长OS期也正是治疗追求的终极目标。在已获批上市的晚期肾癌药物中，依维莫司副作用相对较少，而本研究中nivolumab安全性指标也优于依维莫司。这预示检测点抑制剂在晚期肾癌治疗领域将会发挥重要作用，期待nivolumab能尽快在国内开展临床研究，在晚期肾癌的一线治疗中也有优异表现。