【CMT&CHTV 文献精粹】

        导语：本文探讨了单纯疱疹病毒1型如何通过其即刻早期蛋白ICP22精细调控宿主细胞的染色质结构，为理解病毒与宿主间的复杂相互作用提供了新的视角，并为抗病毒策略的制定提供了重要线索。

        病毒与宿主细胞的斗争中，病毒如何干预宿主的基因表达调控是一个复杂且关键的问题。而单纯疱疹病毒1型(Herpes simplex virus 1, HSV-1)以其对宿主转录机制的多方面影响而闻名，但其具体如何精细调控宿主染色质结构以促进病毒复制的机制尚未完全明确。长期以来，研究者们一直在探索HSV-1如何通过其蛋白影响宿主细胞的转录终止和染色质可及性。

        2023年7月，Nature Communications发表了一篇题为“The HSV-1 ICP22 protein selectively impairs histone repositioning upon Pol Ⅱ transcription downstream of genes”的文章，为这一领域的研究提供了新的见解和挑战。

        研究方法

        本研究是一项分子生物学和病毒学研究，旨在揭示HSV-1的即刻早期蛋白ICP22如何影响宿主细胞的染色质结构和转录终止。研究使用了原代人成纤维细胞(Human Fetal Foreskin Fibroblasts, HFFFs)，通过感染不同株系的HSV-1，包括野生型(Wild-Type, WT)和ICP22敲除突变株，进行ATAC-seq(Assay for Transposase-Accessible Chromatin with high-throughput sequencing)和ChIPmentation(Chromatin Isolation by Methylated DNA Fragmentation and Enrichment by Sequencing)等高通量测序技术。研究设计了不同的实验组，包括WT HSV-1感染组、ICP22敲除突变株感染组及未感染对照组，每组进行了至少两次生物学重复。主要评价指标包括下游开放染色质区域(downstream open chromatin regions, dOCRs)的长度和转录延伸活性。

        研究结果

        ICP22蛋白在HSV-1感染中的关键作用

        本研究的核心发现是HSV-1的即刻早期蛋白ICP22在病毒感染过程中对宿主细胞染色质结构的显著影响。通过ATAC-seq分析，研究者们发现在WT HSV-1感染的细胞中，基因下游区域的染色质可及性显著增加，形成了所谓的dOCRs。具体来说，与未感染的细胞相比，WT HSV-1感染的细胞在基因下游区域展现出显著增加的染色质可及性，而ICP22敲除突变株则未能诱导出类似的dOCRs。这一结果表明ICP22蛋白在HSV-1感染中诱导dOCRs形成中发挥了必要和充分的作用。

        ICP22与FACT复合体的相互作用

        研究显示，ICP22能够干扰FACT复合体的正常功能，从而影响组蛋白在基因下游区域的重新定位。这种干扰导致基因下游区域的组蛋白H3、H4以及H3K36me3和H3K27me3等组蛋白修饰的覆盖度显著降低。特别是在ICP22存在的情况下，这种效应更为明显(见图1)。

        转录延伸活性与dOCRs形成的关系

        研究还探讨了转录延伸活性与dOCRs形成之间的关系。通过4sU-seq时间序列分析，研究者们发现在HSV-1感染的细胞中，基因下游区域的转录延伸活性明显增加，这与dOCRs的形成密切相关。特别是在ICP22和ICP27共表达的细胞中，这种效应更为明显。这表明ICP22蛋白不仅通过干扰FACT复合体的功能，还可能通过影响RNA聚合酶Ⅱ(PolymeraseⅡ, Pol Ⅱ)的转录延伸活性来促进dOCRs的形成(见图2)。

        ICP22对宿主细胞染色质结构的长期影响

        研究还观察到在HSV-1感染的细胞中，即使在抑制病毒DNA复制的条件下，ICP22的表达也足以引发dOCRs的形成。这一发现表明ICP22蛋白对宿主细胞染色质结构的影响可能具有长期效应，即使在病毒复制被抑制的情况下，这种影响仍然存在。这对于理解HSV-1如何在宿主细胞中建立和维持感染具有重要意义。

        总结讨论

        本研究揭示了HSV-1即刻早期蛋白ICP22在调控宿主染色质结构中的特异性作用。这一发现不仅增加了对病毒-宿主相互作用的认识，也为未来的抗病毒策略提供了新的思考角度。特别是在考虑到HSV-1对全球公共卫生构成的持续威胁，深入理解其致病机制对于开发有效的治疗手段至关重要。本研究结果强调了ICP22作为一个潜在的治疗靶点的重要性，并为未来的药物开发和病毒防控提供了新的科学依据。

        参考文献

        DJAKOVIC L, HENNIG T, REINISCH K, et al. The HSV-1 ICP22 protein selectively impairs histone repositioning upon Pol II transcription downstream of genes[J]. Nat Commun. 2023, 14(1):4591. doi: 10.1038/s41467-023-40217-w.

        编辑：耳东

        二审：薄荷

        三审：清扬

        排版：半夏