浙江省医学会精准医学分会副主任委员

浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会副主任委员

上述研究说明，虽然入组人群均为MSS，但是仍有部分人群的TMB较高，可能能够从免疫治疗中获益。

2.治疗加法进行免疫治疗

做加法进行免疫治疗，是指免疫治疗与各种治疗手段进行联合的治疗。

（1）抗血管生成药物+免疫治疗药物

综合2019年到现在ASCO会上所报告的抗血管生成药物加免疫治疗药物的后线研究数据发现，不一样的抗血管生成药物与PD-1、PD-L1抑制剂的联合疗效不一致，有的有效率超过30％，有的为零。所以Ⅱ期临床研究的结果很不统一，还有待Ⅲ期研究结果验证。目前后线抗血管生成药物联合PD-1抑制剂的Ⅲ期临床研究只有一个“可乐组合”，如果这一研究优于现有的标准三线治疗，那么指南就会对后线抗血管生成治疗与PD-1抑制剂的联合进行推荐。

（2）抗EGFR单抗+免疫治疗药物

两年前ESMO会议上报告的一项研究，纳入了西妥昔单抗经治的RAS野生型病例，三线治疗时再采用西妥昔单抗加Avelumab作联合治疗,有效率并不高，仅约7%，整体DCR为65%。不过，对于RAS野生型未经抗EGFR单抗治疗的患者，且将免疫治疗从单免变成双免，进行更强的联合治疗，Ⅱ期研究有效率达到了35%。所以，RAS野生型患者可以有更多的选择，可尝试采用抗EGFR单抗加免疫治疗的联合方案。

（3）BRAF抑制剂+抗EGFR单抗+免疫治疗

在一个关于BRAF基因V600E突变人群的小样本Ⅱ期研究中，利用BRAF抑制剂+西妥昔单抗+免疫治疗做联合治疗。结果显示，有效率达到50%，DCR达到96%。不过，Ⅱ期临床研究的数据尚不足于下定论，还需开展进一步的随机对照研究。

MSS型结直肠癌的一线免疫治疗

在一项纳入16例患者的FOLFOX+双免联合治疗的研究中，1/4的患者达到了临床缓解，这是一个一线治疗“做加法”的成功案例。帕博利珠单抗一线治疗与二线治疗时，分别与FOLFOX7和FOLFIRI进行过联合，也获得了不错的肿瘤退缩效果。

在一项Ⅱ期随机对照研究中，入组患者90%以上为MSS型。研究人员发现，FOLFOXIRI+bev+atezo组相较FOLFOXIRI+bev组PFS提高，但是ORR与R0切除率没有差异。第二项Ⅱ期临床研究中，以FOLFOX+bev作为对照组，在此基础上添加纳武利尤单抗，同样不筛选微卫星状态患者。两者主要差别是，12个月之后添加纳武利尤单抗组的PFS率有明显提升。对比两项研究发现，第一项研究的PFS出现了延长，第二项研究PFS在12个月之后出现了延长。浙大二院在初治RAS突变、MSS的转移性结直肠癌患者中，采用CAPEOX联合贝伐单抗和信迪利单抗，25例单臂研究显示84%的ORR和100%的DCR，目前该方案与CAPEOX联合贝伐单抗的多中心随机对照III期研究已经启动。

局部进展期直肠癌的新辅助治疗：在长程同步放化疗之后与术前这一间歇期，采用纳武利尤单抗的MSS患者有效率不错，37例患者有30%的PCR。华中科技大学附属协和医院的陶凯雄和张涛教授团队的一个短程放疗联合CAPEOX加卡瑞利珠单抗的研究，获得了48%的PCR率，保肛率达到90%左右，R0切除率100%。

所以在局部进展期肠癌当中，虽然是MSS型，但是也看到放疗联合化疗及免疫治疗较好的前景。

在袁瑛教授看来，对于MSS/pMMR结直肠癌患者而言，目前的免疫治疗仍在摸索中，尚处黎明前的黑暗时期，曙光在前方。

后线治疗：单药PD-1无效；PD-L1联合MEK抑制剂不优于当前的三线标准治疗；部分TMB高的患者可能能够从双免联合治疗中获益。目前有很多研究在探索联合治疗，比如PD-1/PD-L1+抗血管生成药物的联合、RAS野生型患者抗EGFR单抗+免疫治疗、BRAF基因V600E突变患者BRAF抑制剂+西妥昔单抗+免疫抑制剂的联合等等。

一线治疗：处于探索时期，主要模式是做加法，用传统的化疗和靶向治疗加免疫治疗，目前数据结果不错，但是需要Ⅲ期临床研究的验证。

围手术期治疗：对于免疫相对反应比较迟钝的MSS患者而言，新辅助治疗联合放化疗初步数据较优，有不错的前景。

总之，对MSS/pMMR患者而言，免疫治疗有应用空间，特别是与传统的化疗、放疗及靶向治疗的联合，无论是从后线还是到一线抑或围手术期，均已看到不错的前景。预计今后2~3年，针对这部分患者的治疗会有更清晰的治疗思路。