对于发病4.5h内的急性缺血性卒中，r-tPA是非常有效的治疗手段。然而，3个月时大约仅1/3的患者能够从r-tPA治疗中完全恢复。r-tPA获益得益于溶解血凝块，但是仅仅20-30%的患者动脉闭塞后能够完全再通，不到60%的患者达到部分再通。另外，由于再闭塞导致的临床恶化发生率至少15%，r-tPA对大部分较大的栓子都无效。r-tPA联合直接凝血酶抑制剂能够改善微循环无复流(no reflow)现象，提高再通速度和完全再通率，预防再闭塞，因此能够减小梗死范围。

        阿加曲班是一种新型凝血酶抑制剂。为了评价阿加曲班联合标准剂量r-tPA对急性缺血性卒中的安全性，2012年来自美国的Andrew D. Barreto等在Stroke上公布了他们的研究结果。在这项多中心单臂安全性前期总样本量65例的研究中，只有3例(4.6%)患者发生症状性颅内出血，2h内完全再通率高达40%(单独r-tPA历史对照，18%)，90天mRS 0-1的比例为36%。

        受到这个结果的鼓舞，他们进行了探索性IIb期随机试验，采用相似的入排标准，验乞相同剂量和高剂量阿加曲班联合r-tPA的安全性和疗效。最终该研究于2017年6月发表在Stroke上。

        ARTSS-2 (Argatroban With Recombinant Tissue Plasminogen Activator for Acute Stroke)试验为3组、多中心、随机、盲法终点评价、探索性临床试验。纳入标准主要包括采用标准剂量r-tPA静脉溶栓，且不进行血管内治疗的患者;NIHSS>=10分或颅内动脉近端闭塞(TCD或CTA)：颈内动脉末端、MCA(M1或近端M2)、PCA(P1或近端P2)、椎动脉远端或基底动脉。纳入的患者于r-tPA推注1h内随机按照1:1:1的标准给予三个剂量阿加曲班：0(单独r-tPA)或低剂量(100ug/kg静脉推注，持续3-5min;随后1.0ug/kg/min，共48h)或高剂量(100ug/kg静脉推注，持续3-5min;随后3.0ug/kg/min，共48h)阿加曲班。治疗过程中按照APTT目标值调整输注速度，低剂量组APTT目标值为基线APTT的1.75倍(+-10%)，高剂量组为2.25倍(+-10%)。

        该研究共纳入90例患者，其中单独r-tPA 29例，r-tPA联合低剂量阿加曲班30例(低剂量组)，r-tPA联合高剂量阿加曲班31例(高剂量组)。三组间症状性颅内出血的比例类似：10%，13%和7%。90天时mRS 0-1的比例分别为21%，30%和32%。三组mRS 0-1分相对风险(relative risks，95% CI)分别为1.17 (0.57–2.37), 1.27 (0.63–2.53), 和1.34 (0.68–2.76)。低剂量、高剂量和高低剂量阿加曲班优于单独r-tPA的可能性分别为67%, 74%, 79%。

        最终作者认为对于r-tPA静脉溶栓的患者，联合阿加曲班没有增加症状性颅内出血的风险。

        文献出处：

        Stroke. 2017 Jun;48(6):1608-1616. doi: 10.1161/STROKEAHA.117.016720. Epub 2017 May 15.

        Randomized, Multicenter Trial of ARTSS-2 (Argatroban With Recombinant Tissue Plasminogen Activator for Acute Stroke).