摘要

        背景

        对于入住ICU的患者，复苏液体的选择是否会影响其生存率，这仍未确定。我们进行了一项多中心、随机双盲试验来比较白蛋白或生理盐水用于ICU不同患者复苏时对死亡率的影响。

        方法

        我们把入住ICU的患者随机分成两组，在随后的28天内分别给予4%白蛋白或生理盐水来进行血管内液体复苏。主要预后指标是在随机分组之后的28天内任何原因引起的死亡。

        结果

        一共纳入了6997例患者，其中白蛋白组3497人、生理盐水组3500人;两组患者的基线特征相似。白蛋白组死亡人数726人、生理盐水组死亡人数729人(死亡相对风险，0.99;95%可信区间，0.91-1.09;P=0.87)。两组之间新发单器官衰竭和多器官衰竭患者比例相似(P=0.85)。两组间平均(±SD)ICU住院日(白蛋白组6.5±6.6天，生理盐水组6.2±6.2天;P=0.44)、平均住院天数(白蛋白组15.3±9.6天，生理盐水组15.6±9.6天;P=0.30)、机械通气天数(白蛋白组4.5±6.1天，生理盐水组4.3±5.7天;P=0.74 )、或肾脏替代治疗天数(白蛋白组0.5±2.3天，生理盐水组0.4±2.0天;P=0.41)均无显著差异。

        结论

        对于ICU患者，不管是给予4%白蛋白还是生理盐水进行液体复苏，其28天的治疗结果相似。

        通过静脉补液治疗来维持或增加血管内容量是ICU中常用的治疗手段，但是不同的液体选择是否会对患者的预后产生影响，这仍未确定。特别是，还没有强有力的随机对照试验结果来验证液体选择对ICU患者生存率的影响。在缺乏研究支持的情况下，一些Meta-分析已经研究了晶体或胶体溶液和含白蛋白或无白蛋白的液体的选择，对危重病人和病情不太严重病人的生存率的影响。Cochrane Injuries Group Albumin Reviewers发表过一篇纳入了24项研究、共计1419例患者的Meta-分析中指出，与晶体液相比，给予含白蛋白的液体治疗导致了患者的死亡绝对风险增加6%。然而，后续的一篇纳入了55项试验、共计3504例患者的Meta-分析验证了运用含白蛋白的液体进行复苏对一般患者群体死亡风险的影响，并没有发现死亡风险的显著增加。

        这些矛盾的Meta-分析结果使许多临床医师对于使用含白蛋白的液体进行复苏对重症患者生存率的影响存在疑惑。为此，我们在澳大利亚和新西兰的16个ICU中实施了一项SAFE研究。通过对比使用0.9%氯化钠溶液(生理盐水)和4%白蛋白进行的血管内容量复苏，旨在验证“这二者在任何原因引起的28天死亡率方面不存在差异性”这样一个假设。

        方法

        研究设计与治疗方案

        在2001年11月至2003年11月期间，对入住澳大利亚和新西兰16所大学附属三级医院封闭式综合ICU、年龄≥18岁的患者进行入组条件筛选。入组标准：临床医师判断，至少有一项客观指标支持其是需要维持或增加血管内容量的患者。排除标准：因心脏术后、肝移植术后或烧伤进入ICU的患者。详细的入选和排除标准见附件的表S1(在www.nejm.org可以获得全文)。研究设计的详细说明发表在别处。

        该研究方案经过悉尼大学和各参与机构的伦理委员会批准。所有有行为能力的患者都签署了书面知情同意书，如因患者病重、镇静或麻醉而不能事前签署同意书的患者，则执行延迟同意的规定，延迟签署知情同意书。在这种情况下，若条件允许则要告知患者或其代理决策者有关该研究表情况，并征得同意继续研究方案，并获取入组患者的医疗记录，以获得与研究有关的数据。同时还要告知患者或其合法代理人，他们有要求终止研究方案和拒绝采用医疗数据的权利。

        入组的患者被随机分进4%白蛋白组或生理盐水组，随机分组按不同机构和是否因创伤入住ICU随机进行。随机化是在使用最小化算法的情况下进行的，并且通过一个安全的网络站点在因特网上进入该服务。研究所用液体均由500ml瓶装，通过使用特制的屏蔽箱和特殊设计的管理系统保证双盲性。在开始试验前就通过正式的研究来确认了双盲法的有效性。治疗上，临床医师根据患者的临床状况和治疗反应来决定液体输注的用量和输液速度。分配好的治疗方案用于患者住ICU期间的所有液体复苏过程，直到患者死亡、出院或随机分配的28天以后。ICU以外的液体管理不被控制。

        除了科研所用复苏液体之外，临床医师自行决定常规液体、特殊替代液体、肠内或肠外营养以及血制品的使用。临床医师自行选择CVP、肺动脉导管和其他任何监测手段来对患者进行监测。

        患者基线特征的评估和数据采集

        数据采集的基线特征评估包括APACHEII评分、脓毒症诊断标准和ARDS分期。外伤性颅脑损伤的患者，在非镇静时如果GCS评分小于14分则使用GCS评分系统和CT扫描评估。与心血管、呼吸、肾脏、血液、肝脏相关的SOFA评分在随机分组时即记录，前7天每天评估、随后每三天评估一次直至出ICU或到第28天。随机分组后，心率、中心静脉压、平均动脉压、科研液体用量、非科研液体用量和血制品、液体净平衡(总入量与总出量差值)、呼吸机使用、肾脏替代治疗的使用(间断或连续透析、血滤或透析滤过)的数据须每天记录，直至出ICU或死亡或到第28天。

        预后指标

        主要预后指标是随机分组后任何原因导致的28天死亡。次要预后指标是第一个28天内的生存天数、不同器官衰竭个数(从1个器官到5个器官)患者的比例(定义为所记录到的SOFA评分系统中呼吸、心血管、肾脏、血液或肝脏等组成部分的得分变化，从基础的0分、1分或2分到ICU住院期间的3分、4分，得分越高表示器官功能障碍越严重)、机械通气天灵敏、肾脏替代治疗时间以及ICU住院天数和住院总天数。

        随机分组后在28天内死亡的患者被分成预先设定的6个亚组，这些亚组分组基线特征分别是：有无外伤、有无严重脓毒症、有无ARDS。

        研究和数据管理

        由独立的统计学家分析进行两次预先计划好的中期分析，时间点分别是在纳入了2333例(占计划的33%)患者和4666例(占计划的67%)患者时，得到的结果再由独立的数据监测委员会再次评估。

        由悉尼大学乔治国际卫生研究所独立执行数据管理、网站管理、和数据分析。手稿由写作委员会书写，并由科研人员修正并确定终稿。

        数据分析

        研究设计纳入7000名患者，从而有力的保证有90%的可能性检测出两组在预测的15%的基础死亡率上存在3%的绝对死亡率差异。数据从科研数据库输出，使用SPSS软件(11.5版本)分析。所有数据分析均以意向治疗为基础进行。在数据有缺失的地方，我们报告了可用观察数目，对丢失的数据不作任何臆测。

        据比例采用卡方检验或fisher精确检验进行比较，连续变量分析采用非配对t检验进行比较。两组事件发生率的比较结果以相对风险的95%置信区间来描述。存活时间的比较采用对数秩检验来进行，并以未进行基线协变量调整的Kaplan–Meier曲线来描述。使用共同相对风险测试来评估亚组之间治疗效果的异质性。

        结果

        研究对象

        共纳入7000例患者随机分成两个治疗组(白蛋白组3499人，生理盐水组3501人)。其中有3例患者在28天内被错误重复随机分组;他们在首次随机分配后均记录了28天的数据，并被用于首次分配的数据分析系统。因此，研究对象共6997人，白蛋白组3497人、生理盐水组3500人。大部分患者是入组后延迟获得知情同意后的(共6628人「占94.7%」，其中白蛋白组3312人「占该组的94.7%」、生理盐水组3316人「占该组的94.7%」)。延迟知情同意的患者中2713人(38.8%)由患者自己签署，其余患者知情同意是由决策代理人(亲属、法定代理人或者伦理委员会)代其签署。事先获得知情同意的患者中，由患者本人签署的共45例(0.6%)、决策代理人签署的335例(4.8%)。

        从基线特征来看，两组之间唯一显著的统计学差异是白蛋白组具有较高的平均CVP(9.0±4.7mmHg，VS. 生理盐水组的8.6±4.6 mmHg;P=0.03)。全部6997位患者的基线特征汇总于表1，其研究过程总结在附录的数据S1中。

        除了197例(2.8%)患者之外，其余患者都接受了研究专用液体治疗，除外的197例患者当中，白蛋白组有90例和生理盐水组有107位。除了指定的研究专用液体，其他复苏液体在白蛋白组有309位(8.8%)患者使用、在生理盐水组有375位(10.7%)患者使用。使用非研究专用液体的最常见原因是失误(白蛋白组189例[5.4%]，生理盐水组190例[5.4%])。临床医师的个人偏好导致白蛋白组有68例(1.9%)患者、生理盐水组有103例(2.9%)患者使用了非研究专用液体。到试验完成时，随机分组后有67例(1.0%)患者28天关键数据无法获得，其中白蛋白组26例、生理盐水组41例。在这67例患者中，有56例的关键数据缺失，原因是患者本人或其法定代理人隐瞒或撤回使用的准许。

        液体管理和治疗效果

        在研究的前三天，白蛋白组患者接受输注的研究专用液体显著少于生理盐水组的患者，结果是前三天生理盐水组有更为显著的液体净正平衡(表2)。前四天白蛋白组所接受的白蛋白量和生理盐水量之比分别为：第一天1:1.3、第二天1:1.6、第三天1：1.3、第四天1:1.2。前四天使用白蛋白和生理盐水总量的比例为1:1.4。两组的患者在前四天所接受的非研究专用液体量几乎相同，只是在第一天和第二天，白蛋白组患者较生理盐水组患者接受输注了更多的红细胞;平均多输注71.0ml的红细胞。在第2天，生理盐水组比白蛋白组接受了更多的非研究专用液体(表2)。4天后，两组之间在研究专用液体输注量上就不再有差异。入组4天后，两组患者的平均动脉压也不再有明显差异。在第1天结束时白蛋白组患者的心率较生理盐水组低。在前四天内的任何时间点白蛋白组的CVP都明显比生理盐水组高，在整个研究过程中血浆白蛋白浓度也比生理盐水组更高(表2)。

        结果

        在随机分组后的28天里，3473例白蛋白组的患者中有726例(20.9%)死亡，3460例生理盐水组的患者中有729例(21.1%)死亡。白蛋白组与生理盐水组相比，死亡率的绝对差异为-0.2%(95%可信区间，-2.1～+1.8%)。分配到白蛋白组和生理盐水组患者的相对死亡风险为0.99(95%可信区间，0.91～1.09;P=0.87)。到第28天，白蛋白组中有111例(3.2%)患者、生理盐水组中有87例(2.5%)患者仍住在ICU(相对风险，1.27;P=0.09);两组分别有793位(22.8%)和848(24.5%)仍在住院(相对风险，0.93;95%可信区间，0.86～1.01;P=0.10)(表3)。两组之间在存活时间上没有显著差异(图1)。

        根据SOFA评分表，两组中存在新发单器官或多器官功能衰竭的患者数量相似(P=0.85，使用Fisher精确检验)(表3)。在28天的研究期间，平均ICU住院天数分别为：白蛋白组6.5±6.6天，生理盐水组6.2±6.2天(P=0.44)。两组的平均住院天数分别为15.3±9.6天和15.6±9.6天(P=0.30)。两组之间机械通气天数和肾脏替代治疗时间相似(表3)。

        亚组分析

        在28天研究期内，创伤患者在白蛋白组和生理盐水组的相对死亡风险之比为1.36;无创伤患者对应的死亡风险之比为0.96(P=0.04，通过共同相对风险检测)。这种相对死亡风险差异源于随机分配到白蛋白组的创伤患者且合并脑损伤患者的死亡数量比生理盐水组多：白蛋白组的241例此类患者中59例死亡(24.5%)，生理盐水组的251例此类患者中38例死亡(15.1%)(相对风险，1.62;95%置信区间，1.12～2.34;P=0.009)。有创伤但不伴有脑损伤的患者，两组之间死亡率没有差异：白蛋白组22例(6.2%)，生理盐水组21例(6.2%)，(相对风险，1.00;95%置信区间，0.56～1.79;P=1.00)。在所有创伤患者中(白蛋白组596例，生理盐水组590例)，白蛋白组有81例死亡(13.6%)、生理盐水组有59例(10.0%)(相对风险，1.36;95%置信区间，0.99～1.86;P=0.06)(图2和表3)。

        在严重脓毒症亚组分析中，28天研究期限内随机分配到白蛋白组和生理盐水组患者的相对死亡风险系数为0.87，而非严重脓毒症患者的相对死亡风险系数为1.05(P=0.06，共同风险检测)。分配到白蛋白组的603例严重脓毒症患者中，185例(30.7%)死亡;生理盐水组的615例严重脓毒症患者死亡217例(35.3%)(相对风险为0.87;95%置信区间，0.74～1.02;P=0.09)(表3)。急性呼吸窘迫综合症(ARDS)患者亚组分析中，白蛋白组和生理盐水组患者的相对死亡风险系数为0.93;不存在ARDS的患者此系数为1.00(P=0.74，共同风险检测)。

        讨论

        在这个随机试验中，我们发现用4%白蛋白或生理盐水作为血管内容量复苏液体时，各类入住ICU的病人在28天研究期内不论死因如何，死亡率相同。机械通气天数、肾脏替代治疗时间以及死亡时间段(死亡的患者)也相同。两组中新发单器官或多器官功能衰竭的比例也类似。我们的结论不支持Cochrane Injuries Group Albumin Reviewers的meta分析所提示的“在重症患者白蛋白的使用与死亡率升高有关”这一结论。

        我们的研究设置为双盲、随机试验。白蛋白和生理盐水是不同的血管内扩容液体，但是在此之前，它们的相对扩容潜能并没有在足够有力的双盲试验中被验证。在我们的试验中，白蛋白组患者接受的总液体量较生理盐水组少。在前四天，白蛋白与生理盐水用量的比例大约是1:1.4。然而，两组间的平均动脉压没有明显差异，CVP和心率的差异也很小。因此我们相信两种液体有相似和可接受的复苏终点。

        我们的研究是一项大规模、务实的研究，这些患者都同时在接受着很多项治疗。我们没有收集ICU所有的治疗干预资料。但是，随机分组根据参与机构进行了分层，因此每个机构治疗了同样数量的生理盐水或白蛋白组患者数量。因此，我们不认为不同机构进行干预措施的差异对结果产生影响。

        分配到白蛋白组的患者在试验前两天接受了明显较大量的红细胞输注。这个差异的原因仍值得思考，但可能与输注白蛋白比生理盐水对血液稀释作用更强或输注白蛋白后短暂的凝血功能异常导致血液丢失增加有关。在Hébert及其同事对重症患者输血的一项研究中，宽松的输血策略导致红细胞输注量增加3.0单位。此方案与住院死亡率增加5.9%有关。在我们研究的前4天，白蛋白组的红细胞输注量平均每个病人增加71.0ml(小于1/4单位红细胞)。因此，我们认为如此少量的输血量的增加不影响结果。

        鉴于我们的研究没有足够的力量来检测预先设定的亚组中死亡率方面微小但又重要的差异，所得结论只提供有限的证据证明这些亚组中治疗效果的不同。存在外伤的患者与非创伤患者相比，使用生理盐水复苏可能使前者获益更多，这个发现与Choi等人所做的meta分析结论一致，他们的结论是对外伤患者使用胶体液复苏会增加死亡率。然而在我们的研究中，外伤与非外伤患者相比较时，相对死亡风险的增加是由于外伤伴随脑损伤患者死亡数量的小幅度增加，但是Choi等人的分析中没有包括对脑损伤患者的研究。

        在我们的研究中，对于外伤伴随脑损伤的患者使用白蛋白和生理盐水复苏组的死亡率差异应当谨慎阐释。外伤性脑损伤患者仅占总研究人数的7%，在白蛋白组此类患者的死亡人数竟为21例。在大规模研究中，这样的亚组差异常常会随机出现。此外，以超过28天为时间段的任何原因死亡率不是用于评估脑损伤患者治疗效果的最佳预后指标。推荐意见认为评价脑损伤患者死亡率和神经功能状态至少要在损伤6个月以后。与我们在创伤患者中的发现相比，有无严重脓毒症患者的相对死亡风险系数仅提供了有限的证据表明白蛋白治疗严重脓毒症效果更好。需要注意的是，这种亚组的差异常常随机出现，只有经过特殊设计和合适有力的研究能确定这种治疗效果的真实性。

        总之，我们的研究证实， 在ICU各种患者的液体复苏时，白蛋白(4%)和生理盐水的临床效果相当。对于更特异的重症患者人群，白蛋白或生理盐水是否有益尚需进一步研究。鉴于现有的知识水平，影响重症患者复苏液体选择的因素包括临床医师的个人偏好、治疗的耐受性、安全性以及费用。