Nature解读：NLRC3，一类新型结肠癌关键抑制因子
来自美国St. Jude儿童研究医院的免疫学家们最近发现了一类可抑制结肠癌病变的关键因子NLRC3。领导这一研究的科学家为免疫学系的Thirumala-Devi Kanneganti博士，相关研究发表在近日上线的Nature杂志上。
来自美国St. Jude儿童研究医院的免疫学家们最近发现了一类可抑制结肠癌病变的关键因子NLRC3。领导这一研究的科学家为免疫学系的Thirumala-Devi Kanneganti博士，相关研究发表在近日上线的Nature杂志上。
在最初的实验中，研究人员发现删除保护性的NLRC3蛋白会加重结肠癌的发展;同时还确认了NLRC3肿瘤抑制通路中的关键分子，从而为针对结肠癌的保护性治疗机制提供了新的药物靶点。NLRC3归属于一大类NLR“感受器”类分子，具有调节免疫系统等细胞学功能。然而迄今为止，关于NLRC3抑制肿瘤的发展至今仍不清晰。
早期的研究表明，结肠癌患者样本中表现出明显的NLRC3表达量下调。Kanneganti及同事详细探讨了NLRC3在关键的细胞信号传递通路，PI3K-mTOR通路中的调控机制，后者可调控细胞增殖、免疫反应、炎症反应及肿瘤等众多生理过程。采用诱导产生的结肠癌模型，Kanneganti及同事发现携带有结肠癌的小鼠体内NLRC3表达量显著下降，这一现象与人类结肠癌患者表现高度一致。同事研究人员还发现，NLRC3基因缺失的小鼠表现出更容易产生结肠癌。更重要的是，有一种倾向于发展结肠息肉的小鼠品系，当缺乏NLRC3基因时，表现出更高的结肠癌发病概率。
而在小鼠中开展的另一类实验中，研究人员发现NLRC3主要在结肠上皮细胞中发挥作用，可直接对抗由于感染或肿瘤细胞发展造成的肠道炎症反应。“所有这些实验设计都是具有互补性的，可进一步帮助我们确认NLRC3的功能，那就是该蛋白对于保护机体免于异常细胞的增殖至关重要。当NLRC3基因缺失时，肿瘤就会发展起来了”，Kanneganti表示，“这提示我们，假如我们可以找到可用于临床的诱导NLRC3高表达的方法，就可以封闭导致肿瘤产生的信号通路”。
NLRC3 negatively regulates TLR4-induced activation of the PI3K–AKT–mTOR pathway
对于提高NLRC3分子的活性而言，最重要的一点是要精确确定该分子在细胞中所调控的信号通路及其机制，Kanneganti教授说。研究人员揭示出NLRC3在PI3K-mTOR通路中扮演了“刹车”的角色，后者通常在肿瘤发生发展的早期开始启动。“针对PI3K-mTOR通路开发直接的药物治疗非常困难，因为该通路在细胞信号传递过程中属于中心性节点”，Kanneganti教授表示，“因此，我们可以靶向NLRC3分子本身，从而在早期封闭肿瘤细胞的发展”。
尽管初步阐明了作用机制，研究团队认为NLRC3的作用不仅仅是阻止肿瘤的发生发展，在一些感染性及炎症性疾病中应该还存在很多我们尚不知晓的作用。从更广的视角来看，进一步深入研究可以阐明其他NLR家族成员的功能。“NLR家族功能具有多样性，不仅可以调节免疫系统及炎症反应，还可以阻断肿瘤的产生过程”，Kanneganti教授表示，“之前从未有人会将NLR家族蛋白同PI3K-mTOR通路联系在一起，所以这项研究让人格外兴奋，因为它很可能打开了研究NLR各项功能的一扇新的大门”。
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